健康報(bào)首席記者劉志勇

血友病是一組遺傳性凝血功能障礙的出血性疾病，其特征是活性凝血活酶生成障礙，凝血時(shí)間延長(zhǎng)，終身具有輕微創(chuàng)傷后出血傾向，重癥患者沒有明顯外傷也可發(fā)生“自發(fā)性出血”。2018年5月11日，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，血友病被收錄其中。作為罕見病，血友病的社會(huì)認(rèn)知相對(duì)不足、藥物可及性較低、現(xiàn)有治療手段存在局限，血友病患者及其家庭長(zhǎng)期面臨著沉重的疾病負(fù)擔(dān)。

近日，在健康報(bào)社主辦的“兒童血友病患者規(guī)范管理及藥物可及性圓桌論壇”上，來(lái)自臨床、藥學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等領(lǐng)域的專家齊聚一堂，以全新的視角聚焦A型血友病抑制物患者的診治現(xiàn)狀與藥物可及性問題，展開了全方位的立體式研討。

本次會(huì)議由北京醫(yī)院胡欣主任、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院張?zhí)m主任擔(dān)任會(huì)議主席，北京兒童醫(yī)院吳潤(rùn)暉教授、北京兒童醫(yī)院王曉玲主任、中山大學(xué)藥物經(jīng)濟(jì)研究所宣建偉教授、四川大學(xué)華西醫(yī)院張伶俐主任、北京大學(xué)第三醫(yī)院翟所迪主任、北京血友之家罕見病關(guān)愛中心理事長(zhǎng)關(guān)濤先生、湖北省患兒家長(zhǎng)代表共同參加會(huì)議。

北京醫(yī)院胡欣主任在會(huì)議伊始指出，近年來(lái)，血友病的治療取得了諸多進(jìn)展，但仍有進(jìn)步空間，尤其對(duì)于伴抑制物兒童患者，亟需創(chuàng)新藥品進(jìn)行規(guī)范預(yù)防治療。

遭遇瓶頸：伴抑制物血友病患者仍面臨挑戰(zhàn)

北京血友之家罕見病關(guān)愛中心理事長(zhǎng)關(guān)濤先生介紹到，血友病患者群體時(shí)刻面臨出血、殘疾和死亡風(fēng)險(xiǎn)。自90年代起，中國(guó)血友病患者的治療逐步得到改善，從無(wú)藥可用到治療藥物陸續(xù)上市并納入醫(yī)保（血源性人凝血因子VIII、基因重組人凝血因子VIII、基因重組人凝血因子VII）。這對(duì)于解決血友病患者的醫(yī)療費(fèi)用支付問題，猶如雪中送炭，大大提高了我國(guó)血友病治療的可及性。今天，部分血友病患兒已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了一定的預(yù)防治療。

但對(duì)于死亡風(fēng)險(xiǎn)更高、疾病負(fù)擔(dān)更重的伴抑制物血友病患兒，目前的醫(yī)保報(bào)銷范圍內(nèi)仍沒有針對(duì)性預(yù)防治療藥品。在血友之家的患者數(shù)據(jù)庫(kù)中，A型血友病伴抑制物的患者只有620多人，他們到目前為止還很難用上預(yù)防性治療藥物，更多的是在出血時(shí)接受按需治療，仍然面對(duì)著殘疾甚至死亡的威脅。

創(chuàng)新藥的上市讓他們看到了希望。來(lái)自湖北省的小雨今年4歲，剛過1歲時(shí)確診患有A型血友病，隨后就開始了重組人凝血因子VIII的治療，但僅僅一個(gè)月后就檢測(cè)出了抑制物。檢出抑制物后采用的按需治療效果并不理想，孩子很受罪，家長(zhǎng)也要24小時(shí)精神緊繃地看護(hù)著孩子。后來(lái)，小雨出現(xiàn)了關(guān)節(jié)反復(fù)出血，3歲多的時(shí)候接受了關(guān)節(jié)評(píng)估，左肘關(guān)節(jié)、右踝關(guān)節(jié)都檢出了積液和滑膜增厚。因?yàn)闆]有預(yù)防用藥，小雨也不敢接受理療和鍛煉。2019年11月，小雨開始使用創(chuàng)新藥艾美賽珠單抗治療，新冠肺炎疫情突然來(lái)襲，到醫(yī)院看病成了一大難題，通過醫(yī)院護(hù)士的線上指導(dǎo)，小雨媽媽一直堅(jiān)持在家給孩子注射治療。用藥半年多，小雨沒有發(fā)生一次出血，超出了家長(zhǎng)的預(yù)期。9月幼兒園開學(xué)，小雨可以像其他孩子一樣快樂地正常生活了。

血友之家像小雨一樣的孩子還有很多，血友之家紅蘋果合唱團(tuán)就是由血友病患兒組成的，他們以自己的精神面貌證明，合理的預(yù)防治療可以使他們正常生活、正常成長(zhǎng)，融入社會(huì)、回報(bào)社會(huì)。

機(jī)制創(chuàng)新：創(chuàng)新藥給伴抑制物患者的預(yù)防治療帶來(lái)新的希望

提到目前的血友病常規(guī)治療，王曉玲主任介紹說，患者仍然面臨著三大治療挑戰(zhàn)：一是血源性產(chǎn)品存在未知病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)；二是基因重組凝血因子治療會(huì)出現(xiàn)抑制物，導(dǎo)致治療無(wú)效；三是為了保證體內(nèi)凝血因子維持一定濃度，很多患者需要每隔一天靜脈注射一次，靜脈通路成為低齡高?；颊哳A(yù)防治療的限制因素。

雙特異性抗體的誕生突破了上述局限，在模仿VIII因子的作用的同時(shí)，通過皮下注射獲得更高的生物利用度、更長(zhǎng)的半衰期（4-5周），也實(shí)現(xiàn)了不受抑制物的限制。其獨(dú)特的作用機(jī)理是調(diào)節(jié)活化凝血因子Ⅸ和凝血因子Ⅹ，恢復(fù)機(jī)體內(nèi)源性凝血功能。艾美賽珠單抗是血友病領(lǐng)域全球首個(gè)且目前唯一的非因子類藥物，被《血友病治療中國(guó)指南（2020年版）》推薦為“徹底改變血友病A替代治療模式”的治療藥物。

臨床用藥選擇要用好現(xiàn)有的藥，還要了解最新的進(jìn)展，追求每一位患者的“療效最大化、損害最小化、費(fèi)用合理化”。血友病的治療目標(biāo)，已經(jīng)從最早的“不死”，發(fā)展至現(xiàn)在的“不殘”，未來(lái)追求的則是通過全社會(huì)的共同努力，保障患兒身心健康，完全融入社會(huì)。

規(guī)律預(yù)防：預(yù)防治療是血友病治療的基石

吳潤(rùn)暉教授介紹，隨著醫(yī)藥科技的進(jìn)步，血友病的治療藥物、治療理念都出現(xiàn)了根本性的改變。預(yù)防治療已經(jīng)成為血友病治療的基石，預(yù)防治療的定義已發(fā)展為“以避免出血為目標(biāo)，規(guī)律使用止血制劑，讓患者可以主導(dǎo)積極的生活，實(shí)現(xiàn)與非血友病患者有可比性的生活質(zhì)量”。

伴抑制物患兒亟需新的預(yù)防治療藥物，創(chuàng)新藥物的研發(fā)及上市已使這一目標(biāo)成為現(xiàn)實(shí)。2018年年底，艾美賽珠單抗通過優(yōu)先審評(píng)審批通道在中國(guó)上市，獲準(zhǔn)用于存在FVIII抑制物的A型血友病患者的常規(guī)預(yù)防性治療以防止出血或降低出血發(fā)生的頻率。其給藥方式為皮下注射，給藥周期可以達(dá)到每周甚至每月給藥一次。這種治療方式大大提高了患兒，特別是嬰幼兒治療的依從性。對(duì)于重度A型血友病伴抑制物患者，世界血友病聯(lián)盟（WFH）最新指南優(yōu)先推薦艾美賽珠單抗預(yù)防治療以減少出血事件，其療效優(yōu)于旁路制劑治療，每周皮下注射更便利。

注重綜合價(jià)值：血友病治療藥品需進(jìn)行多維度價(jià)值證據(jù)評(píng)估支持應(yīng)用決策

宣建偉教授介紹結(jié)合《基本醫(yī)療保險(xiǎn)用藥管理暫行辦法》對(duì)創(chuàng)新藥物的評(píng)估原則，以及《關(guān)于開展藥品使用監(jiān)測(cè)和臨床綜合評(píng)價(jià)工作的通知》提出的藥品臨床綜合評(píng)價(jià)分析，創(chuàng)新藥物的價(jià)值評(píng)估應(yīng)注重臨床價(jià)值、經(jīng)濟(jì)價(jià)值、病人價(jià)值、社會(huì)價(jià)值等四個(gè)角度。

圍繞這四個(gè)角度的價(jià)值評(píng)估框架，使用包括艾美賽珠單抗在內(nèi)的創(chuàng)新藥物進(jìn)行積極有效的預(yù)防治療能夠降低出血發(fā)生率，提高生活質(zhì)量、降低經(jīng)濟(jì)損失，是臨床價(jià)值的最大體現(xiàn)。節(jié)約和替代其他按需治療的藥品費(fèi)用，更好的療效減少了出血事件發(fā)生，同樣是節(jié)省了醫(yī)療費(fèi)用、護(hù)理費(fèi)用。

預(yù)防治療能夠避免殘疾、正常生活，對(duì)于患者生命質(zhì)量評(píng)估的意義重大。每周一次皮下注射，也大大提高了患者的生活質(zhì)量。如果患者因病無(wú)法接受正常教育，無(wú)法正常工作，甚至需要專人護(hù)理，很難實(shí)現(xiàn)社會(huì)價(jià)值，甚至造成一定的社會(huì)負(fù)擔(dān)。如果通過創(chuàng)新藥物的治療，可以使患者正常生活、成長(zhǎng)、融入社會(huì)，降低患者終身醫(yī)療費(fèi)用支出，降低社會(huì)損失并起到節(jié)省醫(yī)?；鹱饔?。

中國(guó)血友之聲：提高伴抑制物血友病兒童患者用藥可及性，讓患兒不再“脆弱”

在討論環(huán)節(jié)，專家們圍繞伴抑制物血友病兒童患者預(yù)防治療藥物使用和選擇的挑戰(zhàn)及展望等問題展開探討。

張?zhí)m主任指出，國(guó)家醫(yī)保對(duì)常見病或慢病的關(guān)注是解決保障的廣度，對(duì)于腫瘤或特病的關(guān)注是解決保障的深度，對(duì)于罕見病的關(guān)注是解決保障的溫度，這也是目前社會(huì)亟需解決的問題。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療條件的改善，血友病醫(yī)保政策也逐漸完善。從國(guó)家醫(yī)保層面上來(lái)講，2009年這一輪醫(yī)保目錄調(diào)整后，我國(guó)血友病患者基本上有目錄內(nèi)藥物確保進(jìn)行按需治療，到2017年，非抑制物血友病兒童患者的預(yù)防治療也在國(guó)家層面上納入醫(yī)保范圍，有效改善了兒童患者的嚴(yán)重致殘率和生活質(zhì)量。隨著經(jīng)濟(jì)水平的提高和醫(yī)療保障體系的深化改革，希望將來(lái)全國(guó)層面將抑制物血友病兒童患者預(yù)防性治療也納入醫(yī)保報(bào)銷，惠及伴抑制物血友病患兒。

最后，胡欣主任對(duì)專家們的精彩發(fā)言進(jìn)行了總結(jié)，同時(shí)他指出，提高抑制物血友病兒童患者的用藥可及性，需要臨床、藥學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、政策研究等多領(lǐng)域?qū)＜壹盎颊叩亩喾酵苿?dòng)，共同努力為患兒撐起生命藍(lán)天！

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