病歷報告

　　利迪婭·夏皮拉（Schapira）醫(yī)師（腫瘤內(nèi)科）：一位85歲婦女因新近被診斷出乳腺癌而到本院多學科乳腺評估中心就診。

　　4周前，一張常規(guī)年檢的乳房X線照片顯示，右側(cè)乳房前部乳暈下區(qū)域有成群分布的多個微小鈣化，它們是1年前檢查后新出現(xiàn)的。2周后，拍攝的第2張乳房X線照片證實了在其右側(cè)乳房乳暈下區(qū)域有微小的鈣化。6天后，該患者前往一位外科醫(yī)師處就診。

　　該病人報告沒有可觸及的乳房腫物，也沒有分泌物。數(shù)年前實施的2次乳房活檢標本曾是良性的。該患者12歲時出現(xiàn)月經(jīng)初潮，并且在48歲時絕經(jīng)。該患者未生育過，有兩個領養(yǎng)的孩子。她有高膽固醇血癥、高血壓、慢性阻塞性肺疾病、甲狀腺功能減退癥、夜尿和尿頻、胃食管反流病、關節(jié)炎、聽力喪失和焦慮。

　　本次評估前2年，該患者因胸腔積液和心包積液入住本院。血漿類風濕因子水平為112 IU/ml（參考范圍<30 IU/ml）；抗核抗體（ANA）檢測在1：40和1：160稀釋時為陽性（參考范圍：1：40和1：160稀釋時為陰性），斑點型；IgA水平為528 mg/dl（參考范圍為69～309 mg/dl）。其他的免疫球蛋白、免疫固定和蛋白電泳試驗結(jié)果正常，以及其他的自身抗體試驗結(jié)果陰性。醫(yī)師實施了軟式支氣管鏡檢查和電視輔助胸腔鏡手術(shù)。胸膜組織的病理檢查結(jié)果以及胸水的細胞學檢查結(jié)果均為良性。醫(yī)師實施了滑石粉胸膜固定術(shù)。

　?。ɑ颊撸┤朐呵?0個月，左腎中極病變組織的病理檢查顯示為嗜酸細胞瘤（oncocytoma）。本次就診前14個月，一次經(jīng)胸超聲心動圖檢查結(jié)果正常。該患者使用的藥物包括賴諾普利、呋塞米、辛伐他汀、乙酰水楊酸、美托洛爾、丁螺環(huán)酮、奧美拉唑、左甲狀腺素、考來烯胺、碳酸鈣－維生素D，并且還使用了丙酸氟替卡松—沙美特羅定量式吸入器。該患者對氫氯噻嗪和羥嗪過敏。她守寡，是一名退休的工廠工人，沒有已知的職業(yè)暴露，并且她與養(yǎng)女一起生活。她正接受低鹽飲食，每周飲5～9份酒精性飲料，經(jīng)常鍛煉，并已于20年前戒煙。她不使用違禁藥物。她使用了一個助聽器，因為肩痛偶爾需要有人幫助穿衣，但在其他方面日常生活能夠自理。她沒有乳腺癌、卵巢癌或遺傳性癌癥綜合征史。

　　體檢時，該患者看起來身體不錯。她身高144.8 cm，體重66.7 kg。醫(yī)師在其右側(cè)乳房大約11點的位置上可摸到2個腫物，每個腫物的直徑約為8 mm，1個位于乳暈邊緣，另1個硬的腫物，位于右外象限，靠近腋部。沒有觸及腋部和鎖骨上淋巴結(jié)腫大。其余的體檢結(jié)果正常。

　　醫(yī)師對兩個腫物都進行了細針抽吸活檢。取自乳暈腫物標本的細胞學檢查顯示為惡性的腫瘤細胞，符合導管癌。取自較遠端病變組織的標本顯示為良性的導管細胞、肌上皮細胞和間質(zhì)碎片，其特點符合纖維腺瘤。全血細胞計數(shù)正常；電解質(zhì)、鈣、葡萄糖、總蛋白、白蛋白和球蛋白的測定值同樣正常；肝腎功能試驗和凝血試驗正常；腎臟和腎動脈的多普勒超聲圖像正常。心電圖顯示右束支傳導阻滯以及非特異性ST段和T波異常。10天后，該病人被收入本院。兩個腫物和部分（右側(cè)）乳頭被切除。乳暈下腫物的病理檢查顯示有下列病變：侵襲性導管癌，1.2 cm×1.0 cm×1.0 cm，3級（共3級）；導管原位癌，3級（共3級），都在侵襲性癌內(nèi)和靠近侵襲性癌；有兩個較小的獨立的顯微鏡下侵襲性癌病灶，直徑為0.6 cm和0.9 cm；還有1個透明化的纖維腺瘤。腫瘤細胞為雌激素受體蛋白和孕激素受體蛋白陽性，并且有人類表皮生長因子2型受體（HER2）的過度表達，評分為3＋，表明免疫染色＞中度。沒有淋巴管或血管侵犯，最后的切緣為腫瘤陰性。

　　醫(yī)師作出了處理決定。

　　鑒別診斷

　　海曼·B·馬斯醫(yī)師：我們能否回顧一下影像學檢查結(jié)果？

　　海倫·安妮·達歷山德羅醫(yī)師：每年一次的雙側(cè)篩查性乳房X線照片顯示，在右側(cè)乳房乳暈下有新的鈣化。該患者被叫回接受右側(cè)乳房的放大視圖檢查（圖1），視圖顯示在（右）乳暈下區(qū)域有新的、可疑的多形性鈣化，根據(jù)乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（BI-RADS）被分類為4類（0～6類的量表，0類指需進行其他的影像學檢查；1類為陰性結(jié)果；2類為一個良性的檢查所見；3類為很可能是良性的檢查所見，需要在短期內(nèi)進行隨訪；4類為有一處可疑的異常，建議進行活檢；5類為高度提示惡性病的檢查所見，建議進行活檢；以及6類為已知的、經(jīng)活檢證實的癌）1。我們建議對可疑的多形性鈣化進行活檢。在（該患者的）右側(cè)乳房上部發(fā)現(xiàn)了粗糙的鈣化，是一個纖維腺瘤，這一檢查所見與以前的檢查結(jié)果相比沒有變化。

　　病理討論

　　埃琳娜·F·布拉赫爾（Brachtel）醫(yī)師：乳暈下腫物的最初細胞學檢查顯示是惡性細胞，符合導管癌（圖2A）。后續(xù)切除（組織）的病理檢查顯示為侵襲性導管癌，最大徑為1.2 cm，3級（共3級）（圖2B和2C）。在主要腫物的附近還有2個顯微鏡下侵襲性導管癌灶，直徑為0.6 cm和0.9 cm。該侵襲性癌侵入了乳暈皮膚的平滑肌，但未發(fā)現(xiàn)侵入淋巴管和血管。還有幾個高級別的導管原位癌灶，其有粉刺狀壞死（comedonecrosis）和鈣化（圖2D）。最后的切緣為腫瘤陰性。根據(jù)免疫組化染色，腫瘤細胞的雌激素受體蛋白和孕激素受體蛋白都陽性，并且有HER2（3＋）的強過度表達（圖2E和2F）2-6。

　　治療討論

　　馬斯醫(yī)師：這例85歲守寡的女患者，有1個經(jīng)乳房X線照相檢查發(fā)現(xiàn)的、低分化的侵襲性導管癌，其雌激素受體、孕激素受體和HER2陽性，并且此癌已被切除，切緣陰性。在臨床上她為淋巴結(jié)陰性。她有復雜的醫(yī)療史，但功能狀態(tài)好，經(jīng)常鍛煉，并且能夠進行所有的日常生活活動。

　　在85歲時發(fā)現(xiàn)乳腺癌并不罕見。乳腺癌的發(fā)病率和死亡率隨年齡的增長而明顯增加（圖3）。而且，美國人口在持續(xù)老齡化，到2025年，約20％的人口將≥65歲，醫(yī)師應預期看到更多的患各種癌的年齡較大的患者。對該患者的治療引出了數(shù)個重要問題：乳房X線照相術(shù)篩查在年齡較大婦女中的作用，并存疾病對疾病治療的影響，以及——最重要的問題——還應提供什么其他治療。

　　年齡較大患者中的乳房X線照相術(shù)篩查

　　是否應對這名婦女進行篩查性乳房X線照相檢查？隨機試驗已經(jīng)證實，在接受每年1次或每年2次篩查性乳房X線照相術(shù)的40～70歲婦女中，生存率有所改善7-9，但有關＞70歲婦女的現(xiàn)有資料很少，而且相互矛盾10。乳房X線照相術(shù)檢出乳腺癌的敏感性、特異性和陽性預測值，均隨年齡的增長而增加，因為導管組織被脂肪組織所取代，從而導致乳腺組織的X線透射性增加。一項納入定期接受乳房X線照相術(shù)檢查的≥80歲婦女的研究顯示，乳腺癌可在分期較低（較早期）時被發(fā)現(xiàn)，而且與乳腺癌特異性生存率較高相關。然而，該組其他原因所致的死亡（率）也較低，提示在較健康的患者中進行乳房X線照相術(shù)篩查存在偏倚11。

　　因為停止乳房X線照相術(shù)篩查的確切年齡還不確定，以及來自主要的專家組和機構(gòu)的指南之間存在矛盾，所以將預期壽命（而非年齡）用作建議篩查的依據(jù)，似乎是最謹慎的方法。例如，1名處于平均健康水平的85歲婦女，其剩余的生存時間據(jù)估計約為5.9年，此間死于乳腺癌的危險為1.2%，但在該年齡組要想預防1例乳腺癌導致的死亡病例，需要拍攝2131張篩查性乳房X線照片，與之相比，在75歲的患者中需要拍攝330張以及在50歲的患者中需要拍攝133張12。篩查還可導致以下情況：進一步影像學檢查導致的并發(fā)癥，在臨床上不太可能變得重要的乳腺癌治療，增添心理苦惱，以及增加費用。因為不太可能在老年患者中進行前瞻性對照研究，所以一個合理的選擇是，給沒有嚴重并存癥以及估計的預期壽命至少有5年的婦女，每年提供1次篩查13,14。我估計該患者剩下的預期壽命大約是5年15，并且我會在給予乳房X線照相術(shù)前與她討論是贊成篩查還是反對篩查。

　　并存疾病在年齡較大患者 癌癥治療中的作用

　　隨著年齡的增長出現(xiàn)并存疾病的可能性增加，并且并存疾病對癌癥的治療有深刻的影響。此外，功能評估是安排病人治療的一個重要部分，并且一次全面的老年人心身評價——包括功能狀態(tài)、認知、社會支持、心理狀態(tài)、營養(yǎng)狀況、使用藥物（多藥療法）以及并存內(nèi)科疾病的多學科評估——可預測除癌癥以外其他原因?qū)е碌牟l(fā)癥發(fā)生率和死亡率16。日常生活活動的功能評估可被快速完成，并且可提供與發(fā)病率和死亡率有關的獨立信息17,18。

　　該患者有數(shù)個可縮短其壽命的并存疾病：高血壓、慢性阻塞性肺疾病以及關節(jié)炎。她還有高膽固醇血癥、甲狀腺功能減退癥、夜尿和尿頻、胃食管反流病、聽力喪失、焦慮、一種未辨別出的肺部疾病，以及一個腎嗜酸細胞瘤15,19。這些疾病中至少數(shù)種有可能增強輔助性全身乳腺癌治療的毒性作用，特別是化療。更糟的是，任何治療相關的不良反應還會對她的生活質(zhì)量有明顯的影響，這些不良反應或許將她從功能上的獨立轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苌系囊蕾?。如果她對她養(yǎng)女的連續(xù)照顧變得依賴，則該患者需要家庭以外照顧的可能性更大。對像此例患者一樣的病例在開始治療前，應考慮作一次全面的老年病學評估。

　　局部和區(qū)域性治療

　　該患者接受過一次成功的病灶切除術(shù)，臨床上為淋巴結(jié)陰性。局部和區(qū)域性治療的其他選擇包括：前哨淋巴結(jié)活檢和乳房照射。一項大型研究納入腋下淋巴結(jié)清掃術(shù)前沒有接受全身治療或接受了最小限度全身治療的患者，癌的直徑為1～2 cm，臨床上淋巴結(jié)陰性，結(jié)果顯示23%的患者有1～3個陽性淋巴結(jié)，以及11%的患者有≥4個陽性淋巴結(jié)20。相對應的5年生存率分別為87%和66%。考慮到該患者的預期生存期，她有≥4個陽性淋巴結(jié)的可能性小，在年齡較大、有激素受體陽性腫瘤的患者中，腋下（淋巴結(jié)）復發(fā)罕見，而且發(fā)現(xiàn)陽性的淋巴結(jié)不可能對她的治療或生存產(chǎn)生明顯的影響，基于這個事實，我不建議進行前哨淋巴結(jié)活檢。

　　在年齡較大、有一個小的已被手術(shù)切除的乳腺癌婦女（正如此例病人）中，乳房照射的作用還有爭議。在有20或沒有22照射的情況下，年齡較大的婦女出現(xiàn)同側(cè)乳腺癌復發(fā)的危險低于較年輕的婦女，尤其是有小的激素受體陽性腫瘤的婦女。一項大型、隨機試驗納入了年齡較大的婦女，她們有小的、激素受體陽性、淋巴結(jié)陰性的腫瘤，這些腫瘤已接受病灶切除術(shù)和他莫昔芬治療，結(jié)果顯示，額外增加乳房照射并無生存益處22，兩組94%的死亡病例是由非乳腺癌原因所致。一項大型的薈萃分析顯示，在病灶切除術(shù)基礎上增加乳房照射，不能提高局部或區(qū)域性復發(fā)危險低的乳腺癌患者的15年生存率23。根據(jù)以上數(shù)據(jù)以及在無照射的情況下該患者的局部復發(fā)危險低（<10%），在這例患者可安全地省略照射療法。

　　全身輔助療法

　　該例有激素受體陽性癌的患者是否應接受內(nèi)分泌療法？最近的一項薈萃分析涉及了早期乳腺癌試驗者協(xié)作組進行的輔助療法試驗，結(jié)果顯示，與不用他莫昔芬治療相比，輔助性他莫昔芬療法顯著增加了患早期激素受體陽性乳腺癌的≥70歲女患者的無復發(fā)生存率（絕對年復發(fā)危險下降51%）和總生存率（絕對年死亡危險下降37%）（圖4）24。在絕經(jīng)后婦女中，用芳香酶抑制劑（阿那曲唑、來曲唑和依西美坦）進行輔助治療，與使用他莫昔芬相比，前者在無復發(fā)生存率（而非總生存率）方面有顯著提高（約提高3%～5%）25。與他莫昔芬不同，芳香酶抑制劑與子宮內(nèi)膜癌或血栓栓塞不相關，但它們的使用的確可增加骨折的危險。我會為該患者選擇一種芳香酶抑制劑，因為其毒性作用譜對患者更有利，但我還會與她討論有關這些藥物比他莫昔芬費用高的問題。如果推薦使用內(nèi)分泌藥物，則詢問該患者的依從性以及確保她在服藥很重要26。

　　是否給該患者使用輔助化療還存有爭議，因為在老年患者中使用化療有增加不良反應的可能性27,28。對關于早期乳腺癌輔助化療的隨機試驗進行的最大一項薈萃分析24，納入了數(shù)目不夠的≥70歲的婦女，不足以清楚地說明在這一年齡組中的化療益處，但提示該益處與其他絕經(jīng)后患者中的獲益相似。對4項隨機研究進行的一項分析顯示，當使用較新、較強的化療方案時，年齡較大患者的獲益與較年輕患者的獲益相似29。然而，約有1%的年齡較大的患者死于治療相關的毒性作用。

　　給這例患者用曲妥珠單抗如何？在HER2陽性的早期乳腺癌患者中，在化療基礎上加用曲妥珠單抗已導致其生存情況有顯著改善30-32。對于該患者的一個重要問題是擔心她的HER2狀態(tài)對復發(fā)危險的影響。來自患有HER2陽性、激素受體陽性小腫瘤患者的資料前后矛盾，其中一項研究顯示，HER2狀態(tài)對復發(fā)危險沒有重大影響33。此外，使用曲妥珠單抗有發(fā)生充血性心力衰竭的危險，雖然這一危險小，但隨年齡的增長而增加34。出于這些原因，我不會推薦該患者聯(lián)合使用化療和曲妥珠單抗。如果一個前哨淋巴結(jié)的活檢標本顯示為淋巴結(jié)陽性，則復發(fā)危險將會增加，但很可能不會對她的生存產(chǎn)生重大影響?；熉?lián)用曲妥珠單抗的絕對益處仍較小，而且毒性作用增加的危險將有可能抵消其潛在的益處。

　　總結(jié)

　　這例有重要并存癥的85歲患者被發(fā)現(xiàn)有一個小的、高級別、臨床淋巴結(jié)陰性、激素受體陽性、HER2陽性的乳腺癌。在我看來，對她的癌最好單純采用1種芳香酶抑制劑的內(nèi)分泌療法來進行處理。或可以考慮使用他莫昔芬。放射療法可以提供，但不可能使（患者的）生存情況有任何改善。我不會推薦聯(lián)合使用化療和曲妥珠單抗，因為危險有可能大于益處。

　　南?！だ睢す锼贯t(yī)師（病理科）：有任何問題嗎？

　　一位醫(yī)師：您是如何預測并存癥對生存的影響的？

　　馬斯醫(yī)師：數(shù)位研究者已對下列情況進行過描述：乳腺癌患者中的年齡相關性并存癥5，以及將功能狀態(tài)與生存情況聯(lián)系起來的量表36。一例與該病例年齡相同的患者平均有4種或5種并存癥。許多腫瘤科醫(yī)師和老年病學醫(yī)師的一個主要目標是，設計一個易于使用的并存癥量表或功能量表，以網(wǎng)絡為基礎，并能使繁忙的臨床醫(yī)師容易估計并存病以及功能降低對（患者）生存的影響。協(xié)作試驗組癌癥和白血病研究組B目前正在將一個簡短的、大部分自我管理的老年人心身評價（系統(tǒng)），作為一種預測年齡較大患者的轉(zhuǎn)歸以及毒性作用的工具進行評估，并且希望數(shù)年后該評價系統(tǒng)將擁有一個可使用的量表，其能夠精確地估計年齡較大的癌癥患者的生存。

　　埃里克·P·溫納醫(yī)師（達納—法伯癌癥研究所腫瘤內(nèi)科）：在用細針抽吸活檢確診后，考慮到該患者相對短的預期壽命，她可能已經(jīng)接受了單純內(nèi)分泌治療；如果其乳腺癌進一步發(fā)展，那么她可接受手術(shù)。她不太可能死于癌癥。

　　馬斯醫(yī)師：在經(jīng)組織活檢確診后，在單純使用內(nèi)分泌療法治療年齡較大婦女的乳腺癌方面，醫(yī)師們已有了豐富的經(jīng)驗。文獻表明，接受該方法治療患者的生存情況，與開始接受手術(shù)治療患者的生存情況相似。然而，大多數(shù)單純使用內(nèi)分泌療法的病人，腫瘤將在5年內(nèi)進展而需要手術(shù)治療38。因此，對于一例估計生存期≥5年的患者，切除原發(fā)腫瘤很可能是最佳選擇，就像在該患者進行的那樣。

　　一位醫(yī)師：您擔心這例患者的骨質(zhì)疏松癥和骨折危險增加（與芳香酶抑制劑療法相關）嗎？

　　馬斯醫(yī)師：每年死于乳腺癌的病例達40000例，而死于骨折的病例數(shù)與之相似。我想腫瘤科醫(yī)師對此類病人（如此例病人）的骨質(zhì)丟失已有充分的了解。我會對該病人進行一次基線骨密度評估，如果結(jié)果顯示骨質(zhì)減少（或骨質(zhì)疏松癥），我會考慮用口服二膦酸鹽的療法，并且繼續(xù)口服補鈣和維生素D 39?？诜⑺猁}在接受芳香酶抑制劑的婦女中，可有效預防進一步的骨丟失，或者使進一步骨丟失降至最小程度。或者，他莫昔芬也許可改善這例患者的骨密度，但會增加其子宮內(nèi)膜癌和血栓栓塞的危險。

　　哈里斯醫(yī)師：夏皮拉醫(yī)師，您能告訴我們您是如何處理該病人的癌的嗎？她目前的情況怎樣？

　　夏皮拉醫(yī)師：我們討論了是否采用前哨淋巴結(jié)活檢來完成她的（乳腺癌）分期，并且我們還討論了放療和輔助內(nèi)分泌治療的作用。經(jīng)多學科討論后，我們建議她避免接受進一步的手術(shù)，并完成局部放射治療，隨后使用芳香酶抑制劑阿那曲唑進行內(nèi)分泌治療。這種治療與一個可接受的不良事件譜相關，在她初次就診后18個月，仍處于臨床緩解狀態(tài)。她的骨密度正常，并且我們已啟用了二膦酸鹽療法。我們打算繼續(xù)用阿那曲唑并且每年對她進行一次隨訪。

　　解剖學診斷

　　乳腺侵襲性導管癌，3級（共3級），雌激素受體陽性，孕激素受體陽性，以及HER2陽性。