對乙酰氨基酚在加拿大使用50余年，廣泛用于鎮(zhèn)痛解熱，遵醫(yī)囑使用安全有效。盡管對乙酰氨基酚的安全性早已確定，但這種藥物依然是加拿大急性肝功能衰竭的主要誘因。在加拿大和其他國家，仍然不斷發(fā)生與對乙酰氨基酚相關(guān)的嚴(yán)重肝損害事件。多年前就已認(rèn)識到了對乙酰氨基酚對肝臟的影響，過去十年內(nèi)，加拿大衛(wèi)生部針對對乙酰氨基酚的安全性相關(guān)信息，采取了多種應(yīng)對措施。

2009年，應(yīng)“制定更嚴(yán)厲標(biāo)簽警告內(nèi)容，以減少對乙酰氨基酚非故意過量事件”的要求，加拿大衛(wèi)生部進(jìn)行了一次初步安全審查。審查結(jié)束后，于2009年發(fā)布了一份指導(dǎo)文件《對乙酰氨基酚標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)》，以更新對乙酰氨基酚非處方藥的標(biāo)簽。

加拿大衛(wèi)生部努力減少加拿大用藥者的健康風(fēng)險因素，為此實(shí)施了一次更為深入的科學(xué)審查，以評估補(bǔ)充證據(jù)及加拿大用藥現(xiàn)狀?！都幽么髮σ阴０被舆^量和肝損害報告（2014）》（下文簡稱為《對乙酰氨基酚報告》）含有關(guān)鍵性調(diào)查結(jié)果，并提供了進(jìn)一步減少加拿大用藥者肝損害風(fēng)險的建議。

一、背景信息

長期以來，對乙酰氨基酚處方藥與非處方藥一直用于鎮(zhèn)痛解熱，在加拿大的使用歷史可追溯至1961年。市售對乙酰氨基酚包括單方和復(fù)方產(chǎn)品，例如感冒咳嗽藥或麻醉鎮(zhèn)痛藥。超過475種不同的對乙酰氨基酚產(chǎn)品被許可上市，其中絕大多數(shù)為非處方藥。目前，加拿大和其他許多國家的對乙酰氨基酚的最大推薦日劑量為4 g，建議鎮(zhèn)痛的最長持續(xù)用藥時間為5天，解熱為3天。

雖然通常認(rèn)為遵醫(yī)囑服用時對乙酰氨基酚是一種安全藥物，但是，服用過量的對乙酰氨基酚（即超過標(biāo)簽的規(guī)定用量），無論是有意或無意，均可造成嚴(yán)重肝損害，包括急性肝衰竭。一般認(rèn)為成人劑量超過每天10 g（或每天150 mg/ kg）即可造成肝損害。然而，也有極少數(shù)報告表明使用低于最大推薦劑量造成成人肝損害，這種情況多見于已有肝臟疾病的患者。有證據(jù)表明使用對乙酰氨基酚所引發(fā)的肝損害風(fēng)險在某些情況下可能會增加，例如酗酒、營養(yǎng)不良、某些肝臟疾病或超過推薦的持續(xù)使用時間。

加拿大衛(wèi)生部采取了許多措施來調(diào)查并減少對乙酰氨基酚相關(guān)的肝損害風(fēng)險。加拿大衛(wèi)生部就對乙酰氨基酚的安全使用問題發(fā)布了2個公告：1份于2003年2月發(fā)布，另1份于2011年1月發(fā)布。此外，于2009年完成了對乙酰氨基酚誘導(dǎo)肝損害的初步安全性審查。加拿大衛(wèi)生部于2009年11月發(fā)布了《對乙酰氨基酚標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)》，內(nèi)容包括改進(jìn)后的警告內(nèi)容，提示藥物過量可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝損害以及潛在致死性肝損害，同時還包括依據(jù)體重和年齡的兒童用藥指南。2009年安全性審查也建議加拿大衛(wèi)生部設(shè)立跨局工作組，以進(jìn)一步研究對乙酰氨基酚誘發(fā)的肝損害風(fēng)險。這些活動與其他國家的工作方向相一致。

二、目的

這份報告的目的是評估加拿大國內(nèi)的對乙酰氨基酚相關(guān)肝損害風(fēng)險。考察范圍包括發(fā)表的科學(xué)和醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、管理部門文件、加拿大衛(wèi)生部收到的藥品不良反應(yīng)報告、來自加拿大醫(yī)院和驗(yàn)尸官辦公室的數(shù)據(jù)、用戶信息調(diào)查。

三、主要發(fā)現(xiàn)

（一）加拿大對乙酰氨基酚使用情況

加拿大每年銷售逾40億份對乙酰氨基酚，其中約15%為處方藥。復(fù)方產(chǎn)品包括感冒咳嗽藥（OTC）以及含麻醉劑的鎮(zhèn)痛藥，占全部售出對乙酰氨基酚產(chǎn)品的一半以上。

（二）對乙酰氨基酚過量、肝損害和住院

1、對乙酰氨基酚過量

該報告發(fā)現(xiàn)，加拿大每年有4000多例對乙酰氨基酚過量導(dǎo)致住院的病例。約1/5病例是由于患者用藥無意間超過了推薦劑量。還有一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)，即加拿大非故意過量導(dǎo)致的住院人次呈上升趨勢。

青少年和年輕成人是最有可能發(fā)生對乙酰氨基酚過量（包括故意過量和非故意過量）的年齡組。報告還發(fā)現(xiàn)，與男性相比，對乙酰氨基酚過量在女性中更為常見。處方藥中復(fù)方制劑（對乙酰氨基酚+麻醉劑）過量造成的肝損害病例數(shù)量相對較多，因其使用時間較長或者可能被誤用/濫用。

2、對乙酰氨基酚與肝損害

在很多國家，如加拿大、美國、英國和澳大利亞，對乙酰氨基酚是引發(fā)包括急性肝衰竭在內(nèi)的全部嚴(yán)重肝損害事件的主要誘因。報告指出，加拿大每年發(fā)生的250多例對乙酰氨基酚相關(guān)嚴(yán)重肝損害病例中，一半以上與非故意過量有關(guān)。這意味著非故意過量造成的嚴(yán)重肝損害可能比故意過量造成的嚴(yán)重肝損害更為普遍。多數(shù)病例涉及對乙酰氨基酚單方產(chǎn)品或含麻醉劑的復(fù)方產(chǎn)品。

另外，加拿大藥物警戒委員會收到的對乙酰氨基酚相關(guān)肝損害報告的病例中，1/5病例所提及的劑量處于推薦劑量范圍內(nèi)（即低于4g/天，相當(dāng)于8片加強(qiáng)型對乙酰氨基酚500mg片劑）。許多病例中，患者存在著可識別的對乙酰氨基酚肝損害風(fēng)險因素，例如酗酒或病毒性肝臟疾病。

四、結(jié)論

雖然對乙酰氨基酚是一種安全有效的藥物，但若不遵醫(yī)囑使用（例如超過推薦劑量或推薦療程），依然存在著嚴(yán)重肝損害風(fēng)險。讓人們意識到某些藥品中存在對乙酰氨基酚并且不按照產(chǎn)品標(biāo)簽使用時對乙酰氨基酚可導(dǎo)致肝損害風(fēng)險，有助于減少可造成嚴(yán)重肝損害的非故意過量事件。

2014年《對乙酰氨基酚報告》為減少對乙酰氨基酚相關(guān)肝損害，特別是非故意過量肝損害，提出了多種參考建議。這些建議包括限制消費(fèi)者一次可以購買的對乙酰氨基酚總量；降低最大推薦日劑量；降低某些產(chǎn)品中的對乙酰氨基酚含量；減少每份包裝中的單位數(shù)量；重新評估對乙酰氨基酚和麻醉劑復(fù)方產(chǎn)品的作用。此外還專門推薦了加強(qiáng)兒童安全用藥的具體措施，例如要求所有兒童液體藥品配備準(zhǔn)確的給藥裝置。

五、完成《對乙酰氨基酚報告》后加拿大衛(wèi)生部采取的行動

2014年7月，加拿大衛(wèi)生部就《對乙酰氨基酚報告》和建議的風(fēng)險最小化方案，與包括患者安全組、藥劑師、零售藥房和行業(yè)協(xié)會在內(nèi)的各方利益相關(guān)者舉行了討論。此次討論的成果是，加拿大衛(wèi)生部和利益相關(guān)者代表組成一個指導(dǎo)委員會，共同開發(fā)和實(shí)施促進(jìn)對乙酰氨基酚安全使用的教育模式。此次協(xié)作促成了關(guān)鍵性教育資訊的開發(fā)，于2015年夏季開始，利益相關(guān)者將通過各種傳播渠道與公眾分享這些教育資訊。加拿大衛(wèi)生部還將使用社交媒體來傳播這些關(guān)鍵性訊息，Healthy Canadians Web（健康加拿大人）網(wǎng)站上已經(jīng)發(fā)布了一個網(wǎng)頁，告知公眾安全使用對乙酰氨基酚。另外，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布了一個Next鏈接，引導(dǎo)讀者前往另一個信息更新網(wǎng)頁，幫助教育和提醒加拿大人安全使用對乙酰氨基酚。

2014年10月，加拿大衛(wèi)生部設(shè)立了一個內(nèi)部小組，評估其余方案中哪個最具有可行性，該小組還將針對這些方案征求外部意見。加拿大衛(wèi)生部對健康系統(tǒng)、政策、監(jiān)管、國際觀點(diǎn)進(jìn)行了考察，以確定風(fēng)險最小化方案的可行性。討論過程中，《對乙酰氨基酚報告》完成后出現(xiàn)的新信息，連同其他國際監(jiān)管機(jī)構(gòu)所采取的行動（主要為美國FDA），均被納入了考慮范圍。為了反映出這些進(jìn)展，《對乙酰氨基酚標(biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)》在進(jìn)行修訂，以協(xié)助教育消費(fèi)者使用對乙酰氨基酚可能帶來的風(fēng)險。

六、后續(xù)步驟

加拿大衛(wèi)生部正在與其利益相關(guān)者合作，對《對乙酰氨基酚報告》中提出的其余風(fēng)險最小化方案的可行性和預(yù)期有效性進(jìn)行深入分析。正在考慮減少所有含對乙酰氨基酚產(chǎn)品口服和直腸給藥劑型的最大推薦日劑量，并減少某些產(chǎn)品的單位劑量。正在考慮改進(jìn)產(chǎn)品說明書和包裝，包括所有出售的兒童液體產(chǎn)品需配備準(zhǔn)確的給藥輔助裝置的要求?！秾σ阴０被訕?biāo)簽標(biāo)準(zhǔn)》一旦更新，將于2015年夏天在網(wǎng)站上發(fā)布，征求利益相關(guān)者意見后定稿。

深入分析結(jié)束后，計(jì)劃于2015年秋天與利益相關(guān)者進(jìn)行技術(shù)討論，考慮內(nèi)部小組所建議的風(fēng)險最小化方案。此外，加拿大衛(wèi)生部將繼續(xù)與利益相關(guān)者合作，進(jìn)一步開發(fā)對乙酰氨基酚教育模式。