胃癌是全球第五大常見惡性腫瘤，晚期胃癌的主要治療手段是全身系統(tǒng)性治療，包括化療、靶向治療等，但HER2陰性的晚期胃癌患者長期以來缺乏有效的靶向藥物。CLDN18.2是一種細(xì)胞緊密連接蛋白，在HER2陰性胃癌中接近40%的患者高表達(dá)CLDN18.2，佐妥昔單抗是靶向CLDN18.2的單克隆抗體，可在CLDN18.2陽性胃癌細(xì)胞中介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）效應(yīng)。

2024年9月16日，國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（the New England Journal of Medicine）發(fā)表了題為“佐妥昔單抗（Zolbetuximab）治療胃或胃食管結(jié)合部腺癌”的通訊文章，匯總了2項(xiàng)全球多中心III期臨床研究（SPOTLIGHT和GLOW研究）的最終生存結(jié)果和安全性，中山大學(xué)腫瘤防治中心主任、院長徐瑞華教授是GLOW研究的全球首席科學(xué)家（Leading PI），也是本文的通訊作者。該匯總分析顯示，佐妥昔單抗聯(lián)合化療顯著延長了HER2陰性CLDN18.2陽性晚期胃或胃食管結(jié)合部腺癌患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，將為這部分晚期胃癌患者一線治療提供新的選擇。

SPOTLIGHT和GLOW研究都是全球性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，共納入了1072例CLDN18.2陽性、HER2陰性的局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者，患者隨機(jī)接受佐妥昔單抗聯(lián)合化療或安慰劑聯(lián)合化療，其中SPOTLIGHT研究中的化療方案是mFOLFOX6，GLOW研究中的化療方案是CAPOX。主要研究終點(diǎn)為無進(jìn)展生存期（PFS），關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)是總生存期（OS），其他次要研究終點(diǎn)包括客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）和安全性等。

匯總研究結(jié)果顯示，與安慰劑+化療相比，佐妥昔單抗+化療顯著延長了無進(jìn)展生存期，治療組和安慰劑組的中位PFS分別為9.2個月和8.2個月，疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了29%（HR=0.71；95% CI， 0.61-0.83），達(dá)到了主要終點(diǎn)。在關(guān)鍵次要終點(diǎn)方面，佐妥昔單抗聯(lián)合化療顯著延長了OS，治療組和安慰劑組的中位總生存期分別為16.4個月和13.7個月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了23%（HR=0.77；95% CI，0.67-0.89），2年生存率治療組是對照的2倍。接受佐妥昔單抗治療的患者中最常見的不良事件是惡心和嘔吐，此次匯總分析未觀察到新的安全信號。

佐妥昔單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療顯著延長患者的無進(jìn)展生存期（A）和總生存期（B）

SPOTLIGHT和GLOW研究的匯總分析顯示佐妥昔單抗聯(lián)合化療相比安慰劑聯(lián)合化療，顯著延長了HER2陰性CLDN18.2陽性晚期胃癌患者的無進(jìn)展生存期和總生存期，且未觀察到新的安全性信號，給出了更強(qiáng)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。其中GLOW研究是由徐瑞華教授主導(dǎo)的國際多中心III期臨床研究，覆蓋了中國、美國、歐洲、日本等多個國家和地區(qū)的160多個研究中心，中國以外的研究中心占75%。GLOW研究的系列成果先后于2023年3月的ASCO 全體大會系列會議（ASCO Plenary Series）和2023年6月的ASCO年會由徐瑞華教授進(jìn)行了口頭報(bào)告。這兩項(xiàng)研究的匯總分析將改變?nèi)蛲砥谖赴┑闹委煾窬?，為CLDN18.2陽性的晚期胃癌患者提供新的治療標(biāo)準(zhǔn)。基于這兩項(xiàng)關(guān)鍵III期臨床研究中展現(xiàn)出的積極療效，佐妥昔單抗聯(lián)合化療方案已經(jīng)獲得日本監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，用于治療CLDN18.2陽性、不可手術(shù)切除或晚期的胃癌患者，也已在我國、美國及歐洲等申報(bào)上市。

研究者簡介：

通訊作者：徐瑞華

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)部委員，中山大學(xué)腫瘤防治中心主任、醫(yī)院院長、研究所所長，教授，博士生導(dǎo)師，華南惡性腫瘤防治全國重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。中國臨床腫瘤學(xué)會理事長，中國抗癌協(xié)會副理事長，中國抗癌協(xié)會靶向治療專委會首屆主任委員，中國抗癌協(xié)會化療專委會候任主任委員，中國臨床腫瘤學(xué)會腸癌專委會主任委員，以最后通訊作者（少量共同）在the New England Journal of Medicine、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Med（5）、Nature Mater、Lancet Oncol（2）、Cancer Cell（3）、Ann Oncol（2）、JCO（2）、LancetG&H（2）、JAMA Oncol（2） 等發(fā)表高水平成果論文200 余篇（34篇IF>30），成果被寫入57部國際指南，連續(xù)3年入選科睿唯安（Clarivate）全球高被引科學(xué)家，連續(xù)7年入選中國高被引學(xué)者榜單，H指數(shù)85。以第一完成人獲國家科技進(jìn)步二等獎2項(xiàng)、中華醫(yī)學(xué)科技獎、教育部科技獎及廣東省科技獎等省部級一等獎共6項(xiàng)。全國創(chuàng)新爭先獎1項(xiàng)、何梁何利基金科學(xué)與技術(shù)進(jìn)步獎、吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎、談家楨臨床醫(yī)學(xué)獎及CSCO年度成就獎。入選國家百千萬人才工程、全國先進(jìn)工作者、國務(wù)院特殊津貼專家、南粵百杰人才培養(yǎng)工程、國家衛(wèi)生計(jì)生突出貢獻(xiàn)中青年專家等人才項(xiàng)目。

文章鏈接：https：//www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMc2409512