2024年7月1日，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力、趙洪云教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)雜志《柳葉刀腫瘤》（The Lancet Oncology）發(fā)表了靶向EGFRxHER3雙特異性抗體偶聯(lián)藥物倫康依隆妥單抗（BL-B01D1）治療晚期實(shí)體瘤的I期臨床研究結(jié)果。作為全球首個(gè)同時(shí)針對(duì)腫瘤細(xì)胞膜蛋白EGFR和HER3的國(guó)內(nèi)原研抗體偶聯(lián)藥物，BL-B01D1在既往治療失敗的多種實(shí)體腫瘤患者中均表現(xiàn)出突破性的療效。值得一提的是，在多藥耐藥后的晚期肺癌和鼻咽癌上，該藥體現(xiàn)了出類拔萃的抗腫瘤活性，腫瘤客觀緩解率是該階段所有治療藥物中最高的。同時(shí)，BL-B01D1具有良好的安全性、耐受性，為多線治療后的晚期腫瘤患者提供了治療新選擇。

近幾年，抗體偶聯(lián)藥物（ADC）異軍突起，單克隆抗體+連接子+載體毒素的組合可以實(shí)現(xiàn)低毒高效的精準(zhǔn)治療目的，眾多單抗ADC分別在肺癌、乳腺癌等多個(gè)瘤腫中獲批適應(yīng)癥。BL-B01D1作為國(guó)產(chǎn)原研新藥，研發(fā)過(guò)程中突破了單抗瓶頸，采用可裂解連接子，實(shí)現(xiàn)了單抗ADC到雙抗ADC的突破，同時(shí)靶向兩個(gè)腫瘤中高表達(dá)的膜蛋白EGFR和HER3，可以使載體毒素更高效地作用于腫瘤細(xì)胞中，實(shí)現(xiàn)療效的提升。研究團(tuán)隊(duì)在全球首次報(bào)道了雙特異性ADC藥物BL-B01D1的I期臨床研究結(jié)果，在此基礎(chǔ)上，BL-B01D1也成為全球首個(gè)開(kāi)展III期臨床研究的雙抗ADC藥物，是“中國(guó)學(xué)者+國(guó)產(chǎn)原創(chuàng)新藥”的突破性成果，該藥研發(fā)開(kāi)啟了雙特異抗體偶聯(lián)藥物治療腫瘤新時(shí)代，對(duì)新藥研發(fā)具有里程碑式的意義。

晚期腫瘤發(fā)病率高、惡性程度高，死亡率高，是國(guó)民健康的重大威脅，且晚期惡性腫瘤耐藥后用藥選擇有限，亟需新的藥物破局?！澳g(shù)子彈”抗體-藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugates， ADC）藥物由抗體、連接子和細(xì)胞毒性有效載荷組成，可選擇性地向表達(dá)抗原的腫瘤細(xì)胞輸送毒性藥物，近年來(lái)單抗ADC藥物方興未艾，憑借精準(zhǔn)治療、高效低毒等優(yōu)秀特性，如DS8201等HER2的ADC已獲批乳腺癌、肺癌等適應(yīng)癥。但是，目前尚無(wú)任何針對(duì)兩個(gè)靶點(diǎn)的雙抗ADC報(bào)道。

引領(lǐng)全球：全球首個(gè)雙特異性抗體偶聯(lián)藥物，靶向腫瘤廣泛表達(dá)的EGFR和HER3

BL-B01D1是全球首個(gè)針對(duì)EGFR X HER3的雙特異性ADC藥物。EGFR和HER3都是廣泛高表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞膜表面的蛋白，尤其在肺癌和鼻咽癌等實(shí)體腫瘤上。BL-B01D1突破了藥物研發(fā)的瓶頸，首次實(shí)現(xiàn)雙靶點(diǎn)抗體+連接子+載體毒素的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，可同時(shí)結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的EGFR和HER3，由此獲得靶向性和抗腫瘤活性兩方面的增強(qiáng)。2021年，張力教授、趙洪云教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)了該項(xiàng)目的多中心I期臨床研究，評(píng)估了BL-B01D1在晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中的安全性和初步治療效果。

突破瓶頸：為既往多種抗癌藥物失敗的實(shí)體瘤患者提供新的治療選擇

從2021年12月8日至2023年3月13日，研究納入了195例患者，包括113例非小細(xì)胞肺癌，42例鼻咽癌，13例小細(xì)胞肺癌，25例頭頸部鱗狀細(xì)胞癌，1例胸腺鱗狀細(xì)胞癌和1例頜下淋巴上皮樣癌。

截至2023年8月17日，在174例可評(píng)估療效的患者中，中位隨訪時(shí)間為6.9個(gè)月，其中89例（51%）的患者既往已經(jīng)接受過(guò)3線及以上的抗腫瘤治療后進(jìn)展，在60例（34%）患者中觀察到了客觀緩解（PR）。

BL-B01D1在晚期實(shí)體瘤中的療效（*星號(hào)標(biāo)記為初步評(píng)估后觀察到客觀緩解）

療效提升：在既往治療失敗后的EGFR突變型、野生型肺癌和鼻咽癌中，該藥的客觀緩解率為同等情況下最高

在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌中，BL-B01D1的療效尤為矚目，納入的患者中90%已經(jīng)對(duì)三代EGFR-TKI治療耐藥，且70%的患者既往接受過(guò)3線及以上的全身治療，BL-B01D1的客觀緩解率（ORR）達(dá)52.5%，疾病控制率（DCR）達(dá)到87.5%。而目前標(biāo)準(zhǔn)治療的客觀緩解率為26.7%-48.1%不等。基于該結(jié)果，為造福更多患者，張力教授團(tuán)隊(duì)牽頭開(kāi)展的一項(xiàng)“在EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中對(duì)比BL-B01D1與含鉑化療（系統(tǒng)一線）的III期隨機(jī)對(duì)照臨床研究”正在進(jìn)行中。

在EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌中，納入的62例患者均曾接收含鉑雙藥化療并已經(jīng)失?。ㄆ渲?3.5%的患者既往接受過(guò)免疫治療），BL-B01D1的客觀緩解率達(dá)到了30.6%，疾病控制率達(dá)到了87.1%。目前針對(duì)這類人群標(biāo)準(zhǔn)治療藥物有效率僅為16.6%。

BL-B01D1在既往多線治療的EGFR突變非小細(xì)胞肺癌中的療效

在鼻咽癌患者中，BL-B01D1也展現(xiàn)出了鼓舞人心的療效。即使94.6%患者既往已經(jīng)接受過(guò)PD-1/L1單抗治療，BL-B01D1的客觀緩解率也達(dá)到了37.8%，疾病控制率達(dá)100%。同等情況下的鼻咽癌標(biāo)準(zhǔn)治療客觀緩解率為23.5%-37.6%不等?；诒茄拾┲械某錾熜В瑥埩淌趫F(tuán)隊(duì)牽頭開(kāi)展的一項(xiàng)“評(píng)估 BL-B01D1 對(duì)比醫(yī)生選擇的化療方案在既往經(jīng) PD-1/PD-L1 單抗治療且經(jīng)至少兩線化療治療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的III期臨床研究”也在進(jìn)行中。

BL-B01D1在既往多線治療的鼻咽癌中的療效

安全耐受：在充分完善的支持治療下，安全性和耐受性均表現(xiàn)良好

在安全性方面，BL-B01D1該臨床試驗(yàn)結(jié)果中最常見(jiàn)的3級(jí)及以上與治療相關(guān)的不良事件是中性粒細(xì)胞減少（47%）、貧血（39%）、白細(xì)胞減少（39%）和血小板減少（32%）。52例（27%）患者在用藥中降低劑量，5例（3%）患者因與治療相關(guān)的不良事件中止治療。僅1例患者發(fā)生藥物相關(guān)的間質(zhì)性肺病。

抗體偶聯(lián)藥物均存在治療窗口較窄的技術(shù)性要求，同類的單抗ADC藥物均有報(bào)道因藥物劑量過(guò)大引發(fā)的治療相關(guān)嚴(yán)重毒性。本研究通過(guò)改良的i3+3爬坡設(shè)計(jì)，快速高效達(dá)到了窗口治療劑量，大部分受試者在推薦劑量2.5mg/kg第1天，第8天給藥的三周方案治療中，毒性均可耐受，治療相關(guān)的毒性在充分的支持治療中得到緩解。

走向世界：彰顯中國(guó)學(xué)者+國(guó)產(chǎn)原研新藥的國(guó)際影響力

本研究自2021年啟動(dòng)并開(kāi)始招募受試者就引發(fā)了全球關(guān)注。2023年6月，本研究的首次中期分析報(bào)道被納入了美國(guó)腫瘤年會(huì)ASCO大會(huì)口頭報(bào)告，作為新治療板塊的排名第1的摘要，編號(hào)3001，得到了國(guó)際同行的普遍關(guān)注。2023年10月在歐洲腫瘤大會(huì)ESMO上，本研究更新的部分結(jié)果同樣獲得口頭報(bào)告展示的邀請(qǐng)，在肺癌上有效的抗腫瘤活性數(shù)據(jù)引發(fā)全球關(guān)注。就在今年2月本研究投稿《柳葉刀腫瘤》的同時(shí)，BL-B01D1成功轉(zhuǎn)化，總價(jià)值高達(dá)84億美元，創(chuàng)造了國(guó)產(chǎn)原研藥物海外授權(quán)的新紀(jì)錄。

張力教授研究團(tuán)隊(duì)參加ASCO大會(huì)

面向患者：更多III期研究正在進(jìn)行中

根據(jù)本研究結(jié)果，推薦每3周為周期在第1天和第8天注射2.5 mg/kg的劑量作為中國(guó)患者的2期推薦劑量（R2PD）。目前BL-B01D1在肺癌、晚期鼻咽癌中的III期臨床研究也已進(jìn)行中（NCT06382129， NCT06118333）。期待BL-B01D1的后續(xù)結(jié)果，未來(lái)造福更多的腫瘤患者。

習(xí)近平總書(shū)記指出，必須加強(qiáng)科技創(chuàng)新特別是原創(chuàng)性、顛覆性科技創(chuàng)新，加快實(shí)現(xiàn)高水平科技自立自強(qiáng)，打好關(guān)鍵核心技術(shù)攻堅(jiān)戰(zhàn)，使原創(chuàng)性、顛覆性科技創(chuàng)新成果競(jìng)相涌現(xiàn)，培育發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力的新動(dòng)能。向“新”而行，以“質(zhì)”致遠(yuǎn)，“中國(guó)學(xué)者+國(guó)產(chǎn)原創(chuàng)新藥”研發(fā)是健康領(lǐng)域發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力、推動(dòng)高質(zhì)量發(fā)展的生動(dòng)實(shí)踐。

中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授、趙洪云教授為該文章的通訊作者，馬宇翔副主任醫(yī)師、黃巖主任醫(yī)師、趙媛媛主任醫(yī)師、趙珅副研究員、薛錦慧醫(yī)師、楊云鵬主任醫(yī)師、方文峰教授為該文章的共同第一作者。

論文鏈接：

https：//www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045（24）00159-1/abstract