胃癌是全球第五大常見惡性腫瘤，晚期胃癌的主要治療手段是全身系統(tǒng)性治療，包括化療、靶向治療等，然而，傳統(tǒng)的化療藥物在晚期胃癌中的療效已到瓶頸期，晚期胃癌患者的中位生存期在1年左右，難以滿足患者的治療需求。近年來，以PD-1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑在晚期胃癌患者的治療中初獲成效，為晚期胃癌的治療帶來了新的希望。

2024年5月28日，國際知名醫(yī)學(xué)期刊《英國醫(yī)學(xué)雜志》（The BMJ）發(fā)表了一項由中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授作為全球Leading PI開展的RATIONALE 305研究。這項全球多中心、隨機雙盲、Ⅲ期臨床研究證實，替雷利珠單抗聯(lián)合化療相較安慰劑聯(lián)合化療可以顯著延長晚期胃癌患者的總生存期，為晚期胃癌患者一線治療提供了新的選擇。

RATIONALE-305研究是徐瑞華教授作為全球Leading PI開展的一項多中心、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，患者隨機接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療或安慰劑聯(lián)合化療，6個療程后如果仍然有效或穩(wěn)定則進入維持治療階段。

在研究設(shè)計上，研究團隊針對目前晚期胃癌治療的痛點問題，做了兩點優(yōu)化：（1）維持治療的方案，既往大部分研究的設(shè)計是使用口服的卡陪他濱作為維持治療，但部分患者在服用卡陪他濱期間可能出現(xiàn)納差、惡心嘔吐、手足綜合征等反應(yīng)，甚至因此影響營養(yǎng)狀態(tài)，因此RATIONAL-305采用了替雷利珠單抗/安慰劑±卡陪他濱作為維持治療方案，允許臨床醫(yī)生根據(jù)患者的耐受情況來決定是否口服卡陪他濱，進而提高患者對治療的耐受性和依從性；（2）分層因素的選擇，腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌最常見的部位，且預(yù)后差，腹膜轉(zhuǎn)移患者能否從免疫治療中獲益是存在爭議的問題，因此研究團隊將腹膜轉(zhuǎn)移作為分層因素，這也是在晚期胃癌免疫聯(lián)合化療的一線治療中首次將腹膜轉(zhuǎn)移作為分層因素的III期臨床研究。

該研究于2018年12月13日至2023年2月28日期間在東亞、歐洲和北美的141家醫(yī)療中心開展。共納入997例既往未接受過系統(tǒng)治療的HER2（-）局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性GC/GEJC患者。受試者按照1：1的比例隨機分為兩組，分別接受替雷利珠單抗聯(lián)合化療（研究者選擇的化療方案：奧沙利鉑和卡培他濱，或順鉑和5-氟尿嘧啶）（n=501）或安慰劑聯(lián)合化療（n=496）治療。根據(jù)區(qū)域、PD-L1表達水平、是否存在腹膜轉(zhuǎn)移以及研究者選擇的化療方案進行分層。主要終點包括PD-L1腫瘤區(qū)域陽性（TAP）評分≥5%的患者和所有隨機患者的總生存期。并對所有接受研究性治療（≥1劑）的患者進行安全性評估。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD-L1 TAP評分≥5%的受試者使用替雷利珠單抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療相比，總生存期顯著改善，刷新了晚期胃癌患者的生存紀錄（中位OS 17.2個月vs。 12.6個月；HR 0.74，95% CI：0.59 ~ 0.94，P=0.006）；在所有隨機的受試者中，替雷利珠單抗聯(lián)合化療與安慰劑聯(lián)合化療相比，總生存期有顯著改善（中位OS 15.0個月vs 12.9個月；HR 0.80，95% CI：0.70 ~ 0.92，P=0.001）；亞組分析發(fā)現(xiàn)不管有無腹膜轉(zhuǎn)移，替雷利珠單抗聯(lián)合化療的總生存期均優(yōu)于單純化療。安全性方面，替雷利珠單抗聯(lián)合化療組與安慰劑聯(lián)合化療組分別有54%和50%的受試者出現(xiàn)了≥3級治療相關(guān)的不良事件。

A. 替雷利珠單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療在PD-L1 TAP≥5%人群的生存曲線；B. 替雷利珠單抗聯(lián)合化療對比安慰劑聯(lián)合化療在ITT人群的生存曲線

RATIONALE-305研究顯示，無論患者PD-L1 TAP評分≥5%或是全人群，替雷利珠單抗聯(lián)合化療相較于安慰劑聯(lián)合化療用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性GC/GEJC患者一線治療可顯著延長患者的生存期，并解釋了腹膜轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者同樣能從免疫聯(lián)合化療中獲益，為晚期胃癌患者的一線治療提供了新的治療選擇。

RATIONAL-305研究顯示替雷利珠單抗聯(lián)合化療組較安慰劑聯(lián)合化療組死亡風險降低了20%，這是我國學(xué)者在踐行健康中國戰(zhàn)略，提高人民健康水平的道路上實現(xiàn)的重要突破，將為晚期胃癌患者提供新的治療選擇?；诖隧椦芯康姆e極結(jié)果，替雷利珠單抗獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準，聯(lián)合氟尿嘧啶類和鉑類藥物化療用于局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管結(jié)合部腺癌的一線治療，納入醫(yī)保，并寫入中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）胃癌專家委員會指南。

值得一提的是，該研究是一項全球性多中心的III期研究，其受試者中接近50%來自中國以外的亞太或歐美國家。該研究的成功也將助力我國自主研發(fā)的免疫檢查點抑制劑走出國門，有望獲批歐美國家的適應(yīng)癥，為全球晚期胃癌患者帶來福音。