7月18日，廣東省首例運(yùn)用RM001細(xì)胞治療重型β地中海貧血的患兒小林（化名）從中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心兒科五區(qū)出院。曾經(jīng)每月輸血、每日服藥的小林有望擺脫藥物，擁抱美好花季。該院兒童醫(yī)學(xué)中心血液/腫瘤科方建培教授指出，基于基因治療的自體造血干細(xì)胞移植目前正成為“一站式”治愈β-地中海貧血的新希望。

（兒科五區(qū)醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)與小林合影）

患重型β地貧，花季少女面臨“沒(méi)有盡頭的治療”

16歲的小林是個(gè)琴棋書畫樣樣精通的開朗女生，學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)與常人無(wú)異。然而身患重型β地中海貧血的她，每月需要輸血8個(gè)單位、每天需要服用祛鐵藥物。小林的父母為了給她最充分的照顧沒(méi)有再次生育，極力地維持著小林的健康成長(zhǎng)。但一直沒(méi)有適合配型的供者，無(wú)論是小林還是她的父母，都已經(jīng)為這極其緊缺的血源和沒(méi)有盡頭的祛鐵治療耗盡心血。基因治療是他們的唯一期盼。

方建培教授介紹，重型?地中海貧血是一種遺傳性血液病，我國(guó)廣東、廣西、海南、湖南、四川、貴州、云南等地是高發(fā)區(qū)。患兒出生后逐漸發(fā)現(xiàn)貧血，并進(jìn)行性加重，需要終生依賴輸血維持生命。而患兒由于每月1-2次的反復(fù)輸血，鐵元素會(huì)在其體內(nèi)各個(gè)器官沉積，俗稱“鐵過(guò)載”，實(shí)際情況是一種“慢性鐵中毒”，從而導(dǎo)致多種并發(fā)癥，包括外貌、骨骼、內(nèi)分泌等。患者需要堅(jiān)持終生規(guī)律輸血、藥物祛鐵以生命，但費(fèi)用高昂，難以依從，對(duì)生活質(zhì)量影響巨大。

此前，異基因造血干細(xì)胞移植是唯一的根治方法。但是，大多數(shù)患者沒(méi)有適合配型的供者，而半相合移植的風(fēng)險(xiǎn)高，植入成功后慢性移植物抗宿主病等合并癥嚴(yán)重降低生存質(zhì)量，很多患者無(wú)法實(shí)現(xiàn)根治。自從基因治療技術(shù)向臨床轉(zhuǎn)化開始，眾多地貧家庭便對(duì)此翹首以盼。近年來(lái)，中山大學(xué)團(tuán)隊(duì)孜孜不倦地奮斗，為的就是基因編輯技術(shù)應(yīng)用于地中海貧血等疾病的臨床轉(zhuǎn)化。

新技術(shù)治療現(xiàn)“轉(zhuǎn)機(jī)”，逸仙兒童醫(yī)學(xué)中心團(tuán)隊(duì)護(hù)航“闖關(guān)”

2022年11月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了RM-001細(xì)胞注射液I期臨床研究，符合全部入組條件的小林看到了新希望。

經(jīng)中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院倫理委員會(huì)嚴(yán)格審核及與家屬充分溝通后，2023年2月，小林順利加入了臨床試驗(yàn)，成為廣東首例運(yùn)用RM001細(xì)胞基因編輯治療重型β地中海貧血的患者。經(jīng)過(guò)前期自體干細(xì)胞的動(dòng)員和采集，獲取了足夠的CD34+細(xì)胞并檢測(cè)合格，并由技術(shù)方進(jìn)行基因編輯成功。

今年6月，小林按計(jì)劃入住中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院兒科五區(qū)百級(jí)潔凈倉(cāng)，開始接受基因治療前準(zhǔn)備，并順利回輸了編輯后的自體干細(xì)胞。

兒童醫(yī)學(xué)中心方建培教授、黃科教授帶領(lǐng)造血干細(xì)胞移植團(tuán)隊(duì)為小林全程護(hù)航，保障小林在動(dòng)員、采集、化療、各種并發(fā)癥的處理、細(xì)胞回輸?shù)热^(guò)程的順利和安全。

在團(tuán)隊(duì)的精心護(hù)理下，小林順利克服粒缺期的感染關(guān)、出血關(guān)、肝靜脈阻塞關(guān)、血管內(nèi)皮損傷等，并在28天后度過(guò)危險(xiǎn)期。小林在移植后14天實(shí)現(xiàn)了中性粒細(xì)胞植入，移植后18天實(shí)現(xiàn)了脫離紅細(xì)胞輸注，維持血紅蛋白大于90g/L，移植后26天實(shí)現(xiàn)了血小板植入，目前，小林已出院繼續(xù)進(jìn)行康復(fù)治療和隨訪就診，并有望在不久后停藥。

（小林及家屬為醫(yī)生團(tuán)隊(duì)送上感謝信）

“基因剪刀”修復(fù)缺陷，可成為β地中海貧血患者治療新希望

方建培教授指出，基因治療（Gene Therapy）是指通過(guò)各種技術(shù)修復(fù)缺陷基因，以實(shí)現(xiàn)減緩或者治愈疾病目的。而CRISPR/Cas基因編輯系統(tǒng)則是一種被稱為“基因剪刀”的工具。

重型地中海貧血是由于珠蛋白基因突變導(dǎo)致血紅蛋白合成不足的一種遺傳疾病，小林所接受的基因治療，是利用CRISPR/Cas基因編輯技術(shù)，對(duì)致病基因進(jìn)行缺陷修復(fù)，激活人體內(nèi)天然胎兒血紅蛋白合成，經(jīng)編輯后的造血干細(xì)胞回輸植入患者的造血系統(tǒng)，可使紅細(xì)胞恢復(fù)正常生理功能，從而緩解輸血依賴型β-地貧患者的貧血癥狀。

基于基因治療的自體造血干細(xì)胞移植目前正成為“一站式”治愈β-地中海貧血的新希望，其最大的優(yōu)勢(shì)在于不需要骨髓捐贈(zèng)和異基因移植，而且一次治療可實(shí)現(xiàn)“治愈”，可取代異基因移植的治療方案。該產(chǎn)品適于絕大多數(shù)β地中海貧血患者，特別是那些無(wú)法進(jìn)行傳統(tǒng)骨髓移植的患者，該方法有望一次性治愈β-地中海貧血癥，包括一些成人重型地貧、脾切等人群。

專家指出，開展基因編輯治療重型β地中海貧血工作，需要治療團(tuán)隊(duì)具備豐富的造血干細(xì)胞移植、干細(xì)胞采集的質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)。未來(lái)，醫(yī)院和科室也將加大在血液/腫瘤疾病患兒救治中的投入力度，不斷開發(fā)新的編輯方案，以治療不同類型的基因疾病以及不同的突變類型。