中山六院李孟鴻、李凱團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌治療新靶點(diǎn)

2023-06-12 11:02:31

近日，中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院胃腸病學(xué)研究所李孟鴻/李凱團(tuán)隊(duì)在最新的研究中發(fā)現(xiàn)調(diào)控結(jié)直腸癌脂合成重編程的新機(jī)制，為腫瘤的個(gè)體化用藥提供了新思路。

該研究成果以“FBXW7β loss-of-function enhances FASN-mediated lipogenesis and promotes colorectal cancer growth”（FBXW7β功能喪失可以增強(qiáng)FASN介導(dǎo)的脂肪酸合成途徑并促進(jìn)結(jié)直腸癌生長(zhǎng)）為題在國(guó)際權(quán)威期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF=38）上發(fā)表。中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院李孟鴻教授為該論文的通訊作者，李凱副研究員為共同通訊作者，魏雯霞博士為第一作者，秦白富博士、溫?zé)樈懿┦繛楣餐谝蛔髡摺?/p>

圖1：李孟鴻/李凱研究團(tuán)隊(duì)合影

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球第三大常見(jiàn)惡性腫瘤，致死率排名第二。隨著中國(guó)社會(huì)經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，居民生活習(xí)慣、飲食結(jié)構(gòu)的改變是我國(guó)結(jié)直腸癌發(fā)病率逐漸上升并出現(xiàn)年輕化趨勢(shì)的主要原因。隨著人們?cè)谒幬锓磻?yīng)性、個(gè)體化治療等方面的關(guān)注度日益提升，從基因水平探索腫瘤發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后標(biāo)記物，并開(kāi)展靶向治療已成為腫瘤領(lǐng)域研究的新趨勢(shì)。

腫瘤細(xì)胞代謝重編程被認(rèn)為是腫瘤的十大標(biāo)志性特征之一。為了快速適應(yīng)缺氧和營(yíng)養(yǎng)缺乏的環(huán)境、滿(mǎn)足快速生長(zhǎng)的需要，癌細(xì)胞改變代謝發(fā)生方式以獲得代謝適應(yīng)，這種方式稱(chēng)為代謝重編程（metabolic reprogramming）。從代謝的視角探索腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，并從阻斷能量代謝入手干擾腫瘤增殖，利于探索出更安全有效的抗腫瘤靶向治療方案。

李孟鴻/李凱團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，COP9信號(hào)小體亞基6（CSN6）可直接調(diào)控脂肪酸合成關(guān)鍵酶FASN的蛋白穩(wěn)定性及其表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)體內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酸的合成，介導(dǎo)結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展。依托脂質(zhì)組學(xué)，體內(nèi)代謝流檢測(cè)和脂滴染色明確CSN6-FASN軸對(duì)脂肪酸從頭合成途徑的調(diào)控。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，CSN6同時(shí)結(jié)合FBXW7β與FASN，CSN6通過(guò)促進(jìn)FBXW7β的自泛素化和降解，抑制FBXW7β活性，從而阻止FBXW7β介導(dǎo)的FASN泛素化和降解作用。有趣的是，F(xiàn)BXW7β作為一種定位于細(xì)胞質(zhì)的FBXW7亞型，在結(jié)直腸癌中高度突變，在癌癥中的生物學(xué)功能尚未完全確定，此研究發(fā)現(xiàn)腫瘤來(lái)源的特異性FBXW7β突變不能降解FASN蛋白并導(dǎo)致結(jié)直腸癌細(xì)胞內(nèi)持續(xù)性的脂質(zhì)生成。此外，該文章進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，EGFR通路激活可以上調(diào)并穩(wěn)定CSN6和FASN，以及結(jié)直腸癌細(xì)胞內(nèi)的脂合成代謝的功能。通過(guò)TMA數(shù)據(jù)分析驗(yàn)證了受EGF調(diào)控的CSN6與FASN的高表達(dá)與結(jié)直腸癌病人的不良預(yù)后顯著相關(guān)，提示CSN6-FASN可能成為結(jié)直腸癌治療的新靶點(diǎn)。最后，研究構(gòu)建了患者來(lái)源的腫瘤異種移植模型，發(fā)現(xiàn)CSN6高表達(dá)的腫瘤對(duì)FASN抑制劑奧利司他更敏感，而聯(lián)合奧利司他和EGFR抑制劑西妥昔單抗可以更好的抑制結(jié)直腸癌腫瘤生長(zhǎng)。該研究證實(shí)了EGF-CSN6-FBXW7β-FASN軸對(duì)結(jié)直腸癌脂合成重編程的新調(diào)控機(jī)制，也為腫瘤的個(gè)體化用藥提供了新思路。