“幾天不見你又瘦了哦”。

“哪有啊”，自謙的同時，臉上洋溢著小時候收壓歲錢的表情。

時至今日，人們往往地將“瘦”視為一種稱贊。

據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，近半個世紀以來，全球肥胖（Obesity）的發(fā)病率增加了兩倍；截至2025年，預計將威脅超過25億成年人的身體健康情況。肥胖人群中，諸如2型糖尿病、心血管疾病、惡性腫瘤、骨關節(jié)炎等相關疾病的發(fā)病率大大增加。目前，肥胖已成為繼吸煙、飲酒之后最大的癌癥誘因。

可喜的是，近日，中山大學附屬第六醫(yī)院藥學部黎小妍主任團隊在Nature子刊Nature Communications（Q1，IF：13.78）發(fā)表了題為：Adipose-specific deletion of the cation channel TRPM7 inhibits TAK1 kinase-dependent inflammation and obesity in male mice的研究論文。

另外，中山大學附屬第六醫(yī)院骨科黃保丁博士聯(lián)合哥倫比亞大學相關研究人員，在期刊Nature Nanotechnology和Biomaterials上發(fā)表了靶向治療肥胖的最新科研成果——“正電荷減肥療法”。黃保丁與萬錢芬博士為這兩篇論文的第一作者，哥倫比亞大學強力與 Kam Leong 教授為這兩篇論文的通訊作者。

藥學部黎小妍團隊：肥胖及相關代謝疾病治療新靶點

中山大學附屬第六醫(yī)院藥學部黎小妍團隊的研究成果揭示了TRPM7-Ca2+-TAK1信號紊亂在肥胖過程中脂肪組織炎癥中的重要作用，證實了脂肪細胞TRPM7通過介導Ca2+內流調控TAK1-NFκB炎癥通路，繼而有效啟動炎癥因子轉錄，從而促進脂肪組織炎癥，并誘導系統(tǒng)性胰島素抵抗和其他肥胖并發(fā)癥的發(fā)生。

這項研究表明，靶向脂肪組織TRPM7的治療方法可能是治療肥胖、胰島素抵抗及其相關代謝性并發(fā)癥的有潛力的新策略，為臨床開發(fā)相關潛在治療肥胖藥物提供新思路。

TRPM7為非選擇性陽離子通道，對多種生理及病理過程具有調控作用，包括炎癥信號調控，但大多數(shù)TRPM7參與的炎癥反應調控研究集中于免疫細胞。研究團隊發(fā)現(xiàn)，肥胖小鼠脂肪細胞TRPM7表達及活性均上調，繼而構建TRPM7脂肪細胞特異性敲除小鼠，發(fā)現(xiàn)TRPM7脂肪敲除具有改善糖耐量及胰島素抵抗的作用，并且可以抵抗高脂誘導的肥胖，與抑制脂肪組織炎癥反應相關。研究進一步證實，TAK1作為TRPM7-Ca2+信號的下游調控TRPM7介導的脂肪細胞炎癥反應。于此基礎上，研究團隊在體給予TRPM7抑制劑，證實了藥理學阻斷TRPM7具有緩解脂肪組織炎癥及胰島素抵抗的作用。

綜上所述，黎小妍團隊的研究揭示了TRPM7-Ca2+-TAK1信號在肥胖過程中脂肪組織炎癥的作用，靶向脂肪組織TRPM7的治療方法可能是治療肥胖、胰島素抵抗及其相關代謝性并發(fā)癥的具有潛力的新策略。

骨科黃保丁博士團隊：“正電荷減肥療法”

通過重編程脂肪細胞的分化及脂質的合成、積聚過程，中山六院骨科黃保丁團隊發(fā)現(xiàn)第三代正電荷樹枝狀大分子聚酰胺胺（PAMAM），即P-G3，這一帶正電的納米材料可以使人體獲得更加健康的脂肪細胞。

考慮到脂肪組織中容納和支撐脂肪細胞的細胞外基質含有大量負電成分，團隊研討后提出假設：這種負電基質網絡或許類似某種高速公路系統(tǒng)，可以把正電分子快速送抵脂肪細胞。

為了驗證這一猜想，研究團隊將帶正電P-G3腹腔注射到肥胖小鼠體內，隨后發(fā)現(xiàn)P-G3迅速擴散到內臟脂肪中。為了進一步證實正電荷是靶向脂肪組織的關鍵因素，研究人員將另外兩種帶正電但結構不同的陽離子聚合物注射到小鼠體內，也觀察到相似的現(xiàn)象；此外，與P-G3結構類似的負電聚合物完全不具有對脂肪組織的靶向性。至此，研究團隊找到了靶向脂肪細胞的鑰匙---“正電荷”。

陽離子聚合物P-G3選擇性分布于內臟脂肪

發(fā)現(xiàn)正電荷P-G3能靶向脂肪組織后，研究團隊分別給在肥胖發(fā)生過程中和已經肥胖的兩組小鼠注射P-G3，結果發(fā)現(xiàn)P-G3既能預防肥胖發(fā)生，又能治療已有肥胖。隨著體重的降低，小鼠的炎癥指標和代謝指標也出現(xiàn)明顯改善。

P-G3局部注射可實現(xiàn)精確定位，定點減肥

隨后，研究團隊深入細胞水平，進一步探究P-G3對脂肪細胞的作用原理和潛在機制。

成熟的脂肪細胞由前脂肪細胞分化而來，分化后的脂肪細胞開始合成并儲存甘油三酯等脂質成分。機體需要時，脂質可以從細胞內釋放出來提供能量或發(fā)揮其他作用。肥胖患者體內脂肪細胞的存儲能力往往在達到極限后產生代謝抵抗，最終誘發(fā)一系列代謝性疾病。

黃保丁博士介紹道，通過調控NAD+以及mTOR 信號通路，P-G3對分化進程起到獨特的解耦聯(lián)作用，促進前脂肪細胞向脂肪細胞的分化，同時抑制脂質積累而導致的細胞肥大，從而獲得更加健康的脂肪細胞。更加令人興奮的是，除了實驗對象小鼠，P-G3在人源脂肪細胞和脂肪組織中也表現(xiàn)出了相同的功能。這一發(fā)現(xiàn)，為P-G3的臨床轉化提供了重要的依據(jù)。

最后，研究團隊圍繞P-G3展開進一步優(yōu)化。一方面，在末端氨基共價結合疏水膽固醇基團，進而自組裝形成P-G3為殼、膽固醇鏈為核心的兩親性陽離子納米顆粒。該納米顆粒不僅保留了減肥的效果，而且在載藥的同時具備更強的內臟脂肪靶向性。另一方面，利用人血白蛋白（HSA）無毒、免疫原性低等特點，開發(fā)出能夠局部應用的HSA-PG3緩釋納米材料。HSA-PG3表現(xiàn)出精確的局部脂肪定位和顯著的定點減肥效果，能夠有效避免進入血液循環(huán)和其他組織，從而盡可能地提高安全指數(shù)。

黃保丁博士表示，這一開創(chuàng)性研究成果不僅為靶向脂肪組織提供了全新的思路，而且為正電高分子材料用于肥胖等代謝性疾病的治療奠定了堅實的基礎。

(本文圖片由醫(yī)院提供）