近日，美國食品和藥物管理局已批準RNAi藥物Givlaari（givosiran），該藥通過皮下注射給藥，治療急性肝卟啉癥（AHP）成人患者。值得一提的是，Givlaari是Alnylam公司在過去16個月內(nèi)獲得FDA批準的全球第二款RNAi藥物，也是GalNAc偶聯(lián)RNA療法的全球首次批準，標志著精密基因藥物開發(fā)的一個重大里程碑。

Givlaari通過FDA的優(yōu)先審查程序進行了審查并在新藥申請（NDA）被受理后不到四個月內(nèi)便獲得批準，比預期大大提前。之前，F(xiàn)DA授予了Givlaari突破性藥物資格和孤兒藥資格。在歐盟方面，Givlaari正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的加速評估，之前已被授予了優(yōu)先藥物資格（PRIME）和孤兒藥資格。

AHP是一類非常罕見的遺傳性疾病，其特征是使人衰弱的、潛在危及生命的發(fā)作，對一些患者來說，疾病的慢性表現(xiàn)會對日常功能和生活質(zhì)量產(chǎn)生負面影響。AHP的長期并發(fā)癥包括慢性神經(jīng)性疼痛、高血壓、慢性腎病和肝病。Givlaari是一款變革性的藥物，已被證實能夠顯著降低需要住院治療、緊急就診或在家中靜脈注射氯化血紅素的卟啉癥發(fā)作的發(fā)病率，該藥的批準為AHP患者、照料者以及診斷和治療這些患者的醫(yī)生提供了新的希望。

此次批準基于III期臨床研究ENVISION的積極數(shù)據(jù)，這是有史以來最大規(guī)模的AHP介入研究。該研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照、多國研究，在18個國家的36個臨床中心對94例AHP患者進行了治療。今年3月公布的數(shù)據(jù)，研究達到了主要終點和多個次要終點。具體而言，與安慰劑相比，Givlaari將AHP患者卟啉病年發(fā)生次數(shù)減少了70%。此外，Givlaari治療也使靜脈注射血紅素的使用、尿中神經(jīng)毒性血紅素中間產(chǎn)物氨基乙酰丙酸（ALA）和膽色素原（PBG）表現(xiàn)出類似的減少。該研究中，Givlaari最常見的不良反應(yīng)（至少20%的患者報告）是惡心（27%）和注射部位反應(yīng)（25%），其他不良反應(yīng)（發(fā)生率比安慰劑高5%）包括皮疹、血清肌酐升高、轉(zhuǎn)氨酶升高和疲勞。如前所述，Givlaari臨床開發(fā)項目中有一例患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)，經(jīng)醫(yī)療管理解決。

AHP由4種亞型組成，每種亞型均由導致肝內(nèi)血紅素生物合成途徑的一種酶缺乏的遺傳缺陷引起：急性間歇性卟啉癥（AIP）、 遺傳性糞卟啉癥（HCP）、混合型卟啉癥（VP）、ALAD缺乏性卟啉癥（ADP）。這些缺陷導致神經(jīng)毒性血紅素中間產(chǎn)物氨基乙酰丙酸（ALA）和膽色素原（PBG）的積聚，ALA被認為是主要的神經(jīng)毒性中間產(chǎn)物，引起疾病發(fā)作以及兩次發(fā)作之間的持續(xù)癥狀。AHP患者經(jīng)常會遭受慢性疼痛和無法忍受的、致衰性的疾病發(fā)作，可用的治療方案有限。

Givlaari是治療AHP的一款變革性藥物，該藥是一種皮下注射RNAi療法，靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1），開發(fā)用于治療急性肝卟啉癥（AHP）。該藥每月給藥一次，可持續(xù)顯著降低誘導的肝臟ALAS1水平，從而將神經(jīng)毒性血紅素中間產(chǎn)物氨基乙酰丙酸（ALA）和膽色素原（PBG）降低至正常水平。通過減少這些中間產(chǎn)物的積累，Givlaari能夠有效預防或減少嚴重和危及生命的AHP發(fā)作的發(fā)生，控制慢性癥狀，并減輕疾病負擔。

Givlaari采用Alnylam公司的增強穩(wěn)定化學ESC-GalNAc共軛技術(shù)開發(fā)，該技術(shù)可使皮下給藥具有更強的效力和持久性，并具有一個寬泛的治療指數(shù)。Alnylam公司首席執(zhí)行官John Maraganore博士表示：“Givlaari的批準，標志著GalNAc偶聯(lián)RNA療法的全球首次批準，代表了Alnylam科學家獨特開創(chuàng)性技術(shù)的分水嶺。我們相信今天的批準加強了RNAi療法作為一種全新藥物類別的前景和潛力，并使我們在實現(xiàn)Alnylam 2020目標——建立一個多產(chǎn)品、全球商業(yè)公司，擁有推動增長的深層臨床管道和推動可持續(xù)創(chuàng)新的有機產(chǎn)品引擎——邁出了重要的一步?！?/p>