胰島素是人體內(nèi)唯一降低血糖的激素。對(duì)于胰島素分泌或作用缺陷的糖尿病患者，外源性胰島素對(duì)于其血糖控制和并發(fā)癥防治具有重要作用。隨著胰島素制劑的不斷發(fā)展和臨床應(yīng)用范圍的日益擴(kuò)大，胰島素治療在臨床獲益的同時(shí)伴隨著治療風(fēng)險(xiǎn)的出現(xiàn)，胰島素使用時(shí)機(jī)的選擇、劑型劑量的確定以及胰島素使用所帶來(lái)的相關(guān)問(wèn)題正在引起人們的關(guān)注。

胰島素的發(fā)展歷程

20世紀(jì)20年代多倫多總醫(yī)院開(kāi)啟了人類糖尿病胰島素治療的時(shí)代。早期胰島素從動(dòng)物胰腺中提取，易產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)、耐藥、高血糖和低血糖反復(fù)發(fā)生以及注射部位皮下脂肪萎縮或增生，并且不同批次間效價(jià)變異大。

隨著基因重組技術(shù)的發(fā)展，人胰島素成功應(yīng)用于臨床，通過(guò)在胰島素制劑配方中加鋅離子或使之與魚(yú)精蛋白結(jié)合，可以顯著延長(zhǎng)胰島素的吸收和作用時(shí)間，以作為基礎(chǔ)胰島素使用。

但短效胰島素與長(zhǎng)效胰島素均存在缺陷，不能很好地模擬生理性胰島素分泌。通過(guò)基因工程或其他分子生物學(xué)方法，對(duì)胰島素分子進(jìn)行修飾，可得到生物活性和免疫原性基本相同、符合臨床需要的超長(zhǎng)效或超短效的胰島素類似物。由胰島素類似物構(gòu)建的基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療方案更有利于血糖的平穩(wěn)控制。

胰島素臨床應(yīng)用

1型糖尿?。═1DM）患者必須給予外源性胰島素治療來(lái)補(bǔ)充自身胰島素缺乏。2012年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）建議T1DM的治療使用多次胰島素注射（MDI，每天4次基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素注射）或持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）治療。

CSII是目前T1DM的理想治療手段，與MDI相比，CSII可以明顯改善血糖控制，減少血糖波動(dòng)，延緩和減輕并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，提高患者的生活質(zhì)量。Meta分析顯示，CSII較MDI更能降低患者糖化血紅蛋白（HbA1c）水平并減少胰島素的用量，對(duì)青少年和成人T1DM患者均顯示相同的效果。由于CSII價(jià)格昂貴，受醫(yī)療條件、醫(yī)療支持等諸多限制，在很多國(guó)家和地區(qū)依然是MDI占主導(dǎo)地位。

基于2型糖尿?。═2DM）病理特點(diǎn)，2012ADA糖尿病學(xué)會(huì)/歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)（EASD）明確指出，β細(xì)胞功能漸進(jìn)性衰退是T2DM的特征之一，胰島素補(bǔ)充替代治療對(duì)于長(zhǎng)病程的T2DM患者至關(guān)重要。我國(guó)2013版T2DM防治指南也明確指出，T2DM患者由于口服降糖藥的失效或存在口服藥使用的禁忌證時(shí)，仍需要使用胰島素控制高血糖，以消除糖尿病的高血糖癥狀和減少糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)。胰島素治療作為目前T2DM有效的治療方式得到了國(guó)內(nèi)外多個(gè)糖尿病指南和共識(shí)的充分肯定。

《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2013年版）》推薦二甲雙胍作為T(mén)2DM的一線治療?？紤]到降糖療效、良好的耐受性、安全性、成本較低等因素，在沒(méi)有禁忌證的情況下，二甲雙胍是糖尿病患者優(yōu)先的選擇。當(dāng)單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍不足以達(dá)到滿意的血糖水平，則需要聯(lián)合另一種藥物。目前認(rèn)為T(mén)2DM開(kāi)始胰島素治療的合適時(shí)機(jī)是患者應(yīng)用兩種或三種口服降糖藥物不能達(dá)標(biāo)，以酮癥起病或臨床癥狀明顯，血糖或HbA1c水平明顯增高?？诜堤撬幬锫?lián)合基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素都是中國(guó)指南的推薦。

二甲雙胍聯(lián)合胰島素可以減少體重增加、減少胰島素的劑量，并且降低大劑量胰島素帶來(lái)的“致癌風(fēng)險(xiǎn)”。與二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑和胰高血糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑聯(lián)合也可以有效降低胰島素的劑量和遏制體重增加?；请孱愃幬锫?lián)合胰島素治療會(huì)增加低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合胰島素治療則會(huì)提高心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，因此一般不予推薦。

對(duì)于使用基礎(chǔ)一餐時(shí)胰島素治療的患者，除了MDI外另一種選擇是CSII。這種治療方法在T2DM中的應(yīng)用仍存在質(zhì)疑。事實(shí)上，至今沒(méi)有證據(jù)證明CSII比MDI能更好地改善T2DM血糖控制。未來(lái)仍需要進(jìn)一步研究來(lái)探索CSII對(duì)T2DM的治療效果。

對(duì)于在飲食和運(yùn)動(dòng)治療后血糖仍未達(dá)標(biāo)的妊娠期糖尿病（GDM）患者，胰島素仍是目前大多數(shù)指南推薦的唯一治療方法。常用的胰島素制劑包括：速效人胰島素類似物、短效胰島素、中效胰島素（NPH）和長(zhǎng)效胰島素。

近幾年來(lái)備受關(guān)注的速效人胰島素類似物（賴脯、門(mén)冬胰島素）起效迅速、作用時(shí)間短、低血糖發(fā)生率低，而且不增加妊娠期并發(fā)癥和新生兒低血糖、先天畸形等不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于GDM的治療。通過(guò)研究NPH與甘精胰島素治療GDM發(fā)現(xiàn)，NPH治療組患者先兆子癇、蛋白尿和低血糖的發(fā)生率均高于甘精胰島素治療組，且NPH治療組中出現(xiàn)新生兒Apgar評(píng)分低、黃疸和先天畸形等情況更多。另一項(xiàng)Meta分析顯示，甘精胰島素對(duì)孕婦和胎兒并未造成不良影響，可以作為GDM治療中基礎(chǔ)胰島素的一種選擇。

胰島素應(yīng)用的問(wèn)題與困惑

低血糖、體重增加、過(guò)敏反應(yīng)、皮下脂肪營(yíng)養(yǎng)不良等是困擾胰島素應(yīng)用的常見(jiàn)問(wèn)題。

在生物安全性方面，已知胰島素是胰島素樣生長(zhǎng)因子1（IGF-1）受體的弱激動(dòng)劑。IGF-1對(duì)細(xì)胞的增殖有顯著影響。當(dāng)IGF-1受體過(guò)度表達(dá)和同時(shí)存在高胰島素血癥時(shí)，胰島素對(duì)IGF-1受體的影響會(huì)更加明顯。胰島素同時(shí)還通過(guò)對(duì)胰島素受體亞型A（IR-A）作用刺激細(xì)胞生長(zhǎng)。對(duì)胰島素受體亞型B（IR-B）胰島素受體亞型的作用也會(huì)刺激細(xì)胞增殖。胰島素與其受體結(jié)合才能發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)，這意味著目前尚無(wú)法將胰島素的降低血糖作用與生長(zhǎng)促進(jìn)作用完全分離。流行病學(xué)研究表明，在T2DM患者中接受胰島素治療者惡性腫瘤的發(fā)病率較高。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)胰島素在體外培養(yǎng)中對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)的刺激作用與劑量有關(guān)，高劑量的胰島素可以促進(jìn)至少某種類型惡性腫瘤的發(fā)病。所以確定多大劑量的胰島素可以增加致癌風(fēng)險(xiǎn)非常必要。

不同的研究基于胰島素劑量及胰島素治療的持續(xù)時(shí)間對(duì)其致癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了相關(guān)研究。但所有這些流行病學(xué)研究均不能除外應(yīng)用胰島素治療的患者同時(shí)存在其他增加致癌風(fēng)險(xiǎn)的因素。甘精胰島素初始干預(yù)轉(zhuǎn)歸試驗(yàn)（ORIGIN）在對(duì)使用相對(duì)小劑量胰島素（平均每天<0.35U/kg）的新發(fā)T2DM患者為期6年的隨訪中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不同治療組間惡性腫瘤發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由于糖尿病和癌癥的危險(xiǎn)因素（例如年齡、肥胖等）和病理生理機(jī)制（例如高胰島素血癥、高血糖、炎癥狀態(tài)等）重疊，這種潛在的關(guān)聯(lián)很可能導(dǎo)致流行病學(xué)研究高估了胰島素治療對(duì)腫瘤發(fā)生率的影響，因此不能因?yàn)槠癫荒苊鞔_是否存在胰島素的致癌風(fēng)險(xiǎn)而放棄胰島素治療。

研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者中接受胰島素治療者心血管疾病的發(fā)生率更高?？刂铺悄虿⌒难芪ｋU(xiǎn)行動(dòng)試驗(yàn)（ACCORD）發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化胰島素治療會(huì)增加心血管疾病死亡率。這促使一些學(xué)者建議慎用胰島素治療。但是多數(shù)觀察性研究中，采用胰島素治療的患者往往合并一些死亡率較高、預(yù)后較差的疾病，這些合并疾病無(wú)法用統(tǒng)計(jì)調(diào)整完全校正，因此影響最后的結(jié)論。而且，ACCORD研究中發(fā)現(xiàn)的死亡率增加可能與嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率高有關(guān)，而不是胰島素對(duì)心血管的負(fù)性作用所引起。

另外在對(duì)心肌梗死患者進(jìn)行的隨機(jī)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與胰島素強(qiáng)化治療相關(guān)的心血管致病率和死亡率是顯著下降的，這可能是由于血糖控制改善從而降低了心血管事件的發(fā)生率和死亡率。許多試驗(yàn)證實(shí)胰島素沒(méi)有任何特定的心血管保護(hù)作用。DIGAMI-2試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，胰島素強(qiáng)化治療與常規(guī)治療相比，對(duì)于T2DM合并心肌梗死的治療并沒(méi)有顯示出任何優(yōu)勢(shì)。同樣，T2DM分流血管成形術(shù)血運(yùn)重建調(diào)查試驗(yàn)（BARI-2D）發(fā)現(xiàn)，胰島素對(duì)缺血性心臟病患者再發(fā)心血管事件的預(yù)防作用不優(yōu)于胰島素增敏劑。最近，ORIGIN試驗(yàn)表明，對(duì)于新發(fā)T2DM患者，基礎(chǔ)胰島素治療并不比口服降糖藥物減少心血管疾病的致病率和死亡率。因此，胰島素在早期的試驗(yàn)中觀察到的心血管保護(hù)作用可能是通過(guò)改善血糖水平得到的，而不是胰島素的特定心血管保護(hù)作用。

T2DM的病理特點(diǎn)之一是β細(xì)胞進(jìn)行性減少和功能減退，最終導(dǎo)致血糖控制的惡化。通過(guò)一些小型試驗(yàn)的結(jié)果，人們假設(shè)在糖尿病的自然病程的早期，胰島素治療可以保護(hù)β細(xì)胞分泌胰島素的能力。ORIGIN試驗(yàn)表明，對(duì)于糖耐量受損和（或）空腹血糖受損的患者，甘精胰島素可使糖尿病的患病率下降約30%；這一結(jié)果與二甲雙胍和阿卡波糖的觀察結(jié)果是相似的，但稍遜于噻唑烷二酮或生活方式干預(yù)的觀察結(jié)果。上述研究提示胰島素似乎并沒(méi)有獨(dú)立的β細(xì)胞保護(hù)作用。因此，胰島素雖然是治療T2DM的有效方法，但無(wú)法期待胰島素治療能夠改變T2DMβ細(xì)胞進(jìn)行性的數(shù)量減少和功能減退的過(guò)程。

展望

要優(yōu)化T2DM患者的血糖控制，胰島素替代和補(bǔ)充必須盡可能模擬胰島素正常的生理過(guò)程。雖然過(guò)去的幾十年胰島素制劑在不斷改良，但目前外源性胰島素制劑的效果仍未達(dá)到理想的水平。

目前廣泛應(yīng)用的長(zhǎng)效胰島素類似物藥效持續(xù)時(shí)間不足以保證所有患者都能得到24h以上充足的基礎(chǔ)胰島素供應(yīng)。此外，盡管這些制劑的重現(xiàn)性有所改善，但胰島素水平在同一個(gè)體不同時(shí)間存在波動(dòng)也可能導(dǎo)致低血糖發(fā)作。更長(zhǎng)效的胰島素（如德谷胰島素）可達(dá)到超長(zhǎng)的作用時(shí)間。德谷胰島素每日1次使用與甘精胰島素相比，在相似的血糖控制情況下能夠減少整體和夜間低血糖的發(fā)生。另一類長(zhǎng)效胰島素類似物是用聚乙二醇（PEG）共軛胰島素，已被證實(shí)與甘精胰島素具有相似的療效，但作用時(shí)間更長(zhǎng)、低血糖風(fēng)險(xiǎn)更小、體重增加更少。為了達(dá)到最佳的餐后血糖目標(biāo)，新的超速效胰島素制劑正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。最近研究表明，新型胰島素制劑起效快、達(dá)峰時(shí)間短，并且能降低代謝活動(dòng)的個(gè)體間變異性。

患者拒絕皮下注射是目前胰島素治療的主要障礙之一。尋找可以替代傳統(tǒng)的皮下注射的新型胰島素制劑以減少給藥方式的缺陷，改進(jìn)目前的注射系統(tǒng)，或使用方便、非侵入性的胰島素能夠提高患者的接受度。降低疼痛感和減少皮膚損傷對(duì)于糖尿病治療依從性的提高有重要意義。未來(lái)胰島素新型給藥系統(tǒng)研究開(kāi)發(fā)的重點(diǎn)是提高其安全性、生物利用度、載藥量、劑量準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性。

結(jié)語(yǔ)

胰島素是第一個(gè)有效治療糖尿病的藥物。盡管新型降糖藥物不斷出現(xiàn)，但現(xiàn)階段胰島素在血糖控制方面仍具有不可替代的地位。在過(guò)去20年中，對(duì)胰島素新型制劑不斷研發(fā)和給藥手段不斷完善，使胰島素治療的安全性和有效性有了很大的提高。隨著相關(guān)研究的深入，未來(lái)胰島素治療將會(huì)更加有效、簡(jiǎn)單、安全，然而臨床上最需要關(guān)注的依然是患者和時(shí)機(jī)的選擇以及應(yīng)用胰島素的個(gè)體如何更多獲益。