默沙東近日公布了REPLACE研究的結(jié)果。REPLACE研究是一項(xiàng)全球多中心、雙臂、隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放標(biāo)簽的IV期臨床研究，在22個(gè)國(guó)家，81個(gè)中心開(kāi)展，旨在評(píng)估對(duì)5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE-5i）治療反應(yīng)不足的肺動(dòng)脈高壓（PAH）患者，轉(zhuǎn)換為安吉奧（利奧西呱）治療的可行性。本項(xiàng)研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)，且安全性結(jié)果與利奧西呱已知的安全性特征一致。REPLACE研究是拜耳與默沙東合作項(xiàng)目的一部分，其數(shù)據(jù)已在2020年9月7-9日召開(kāi)的歐洲呼吸學(xué)會(huì)（ERS）大會(huì)上以口頭報(bào)告的形式展示。

REPLACE研究結(jié)果顯示對(duì)PDE-5i反應(yīng)不足的PAH患者可從轉(zhuǎn)換為利奧西呱治療中顯著獲益

REPLACE為期24周的研究，評(píng)估了226例肺動(dòng)脈高壓患者從PDE-5i治療轉(zhuǎn)換到利奧西呱的臨床效果，這些患者接受了聯(lián)合或不聯(lián)合ERA的PDE-5i（西地那非或他達(dá)拉非）治療但仍處于中等風(fēng)險(xiǎn)。REPLACE研究將患者隨機(jī)分成兩組，一組接受PDE-5i轉(zhuǎn)換為利奧西呱的治療，另一組維持當(dāng)前PDE-5i的治療方案。

REPLACE研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)—沒(méi)有臨床惡化前提下的臨床改善復(fù)合終點(diǎn)。與PDE-5i治療組相比，利奧西呱治療組中達(dá)到臨床改善的復(fù)合終點(diǎn)的患者數(shù)量翻倍（分別為41%和20%）（OR = 2.78；95% CI [1.53-5.06]；p = 0.0007）。不管PAH是哪種類(lèi)型，治療前使用哪種方案治療，利奧西呱組的改善比例保持一致。

利奧西呱組顯著改善臨床惡化事件患者人數(shù)和首次事件時(shí)間：利奧西呱治療組發(fā)生經(jīng)判定后臨床惡化事件的患者數(shù)量（1%）顯著少于PDE-5i組（9%）（OR = 0.10；95% CI [0.013-0.725]；p = 0.0047）。與PDE-5i組相比，利奧西呱組首次臨床惡化事件發(fā)生時(shí)間顯著延長(zhǎng)（p = 0.007）。

從PDE-5i轉(zhuǎn)換為利奧西呱，患者耐受性良好：兩個(gè)治療組之間的整體不良事件發(fā)生率相似（利奧西呱組為71%，PDE-5i 組為66%），但PDE-5i組（17%）的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率高于利奧西呱組（7%）。

利奧西呱不依賴(lài)于NO濃度的獨(dú)特雙重作用機(jī)制可能是利奧西呱能給PDE-5i反應(yīng)不足的PAH患者帶來(lái)顯著獲益的原因

NO-sGC-cGMP（一氧化氮-可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶-環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷）是影響肺動(dòng)脈高壓的重要通路： 生理狀態(tài)下，NO是產(chǎn)生于內(nèi)皮細(xì)胞的生物信使，與可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）結(jié)合后，催化三磷酸鳥(niǎo)苷（GTP）成為環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）。cGMP對(duì)血管平滑肌細(xì)胞的調(diào)控發(fā)揮重要作用，包括舒張血管、抗纖維化、抗炎癥和抑制平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖。而肺動(dòng)脈高壓患者中，內(nèi)皮功能障礙，內(nèi)源性NO減少，cGMP合成減少，無(wú)法發(fā)揮正常作用。而且隨著疾病進(jìn)展，肺動(dòng)脈高壓患者體內(nèi)NO水平逐漸降低。

利奧西呱和PDE-5i均是作用于NO-sGC-cGMP通路，但機(jī)制截然不同：PDE-5i的通過(guò)抑制cGMP的分解來(lái)達(dá)到增加cGMP的效果，是需要依賴(lài)NO來(lái)發(fā)揮作用的。而利奧西呱具有不依賴(lài)于NO濃度的獨(dú)特雙重作用機(jī)制：在NO缺乏情況下，利奧西呱可以不依賴(lài)NO直接與sGC結(jié)合，增加cGMP 合成；另外，利奧西呱還可通過(guò)穩(wěn)定NO-sGC的結(jié)合，提高sGC對(duì)內(nèi)源性NO的敏感度，合成更多的cGMP。雙管齊下，達(dá)到舒張血管，降低肺動(dòng)脈高壓的作用。這可能可以解釋利奧西呱為什么可以給PDE-5i反應(yīng)不足的PAH患者帶來(lái)顯著獲益。

利奧西呱作為首個(gè)進(jìn)入中國(guó)的可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑，已于2017年獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于治療動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（Pulmonary Arterial Hypertension， PAH）和慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓（Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension， CTEPH），是國(guó)內(nèi)唯一具備PAH和CTEPH雙適應(yīng)癥的肺動(dòng)脈高壓治療靶向藥物，目前已進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保。

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