肝纖維化是指這種組織修復過程、過度及失控時，肝組織內(nèi)細胞外基質(zhì)過度增生與異常沉積所致肝臟結(jié)構(gòu)和肝功能異常改變的一種病理過程。輕者稱為肝纖維化，重者使肝小葉結(jié)構(gòu)改建，假小葉及結(jié)節(jié)，成為肝硬化。那么什么原因會造成肝纖維化呢？

一、脂肪肝：

由于各種原因引起的脂肪在肝內(nèi)過度蓄積，造成肝臟的持續(xù)性損傷，導致肝細胞的脂肪變性、脂質(zhì)代謝的紊亂，使肝臟對炎癥反應和各種肝損傷因素的易感性增高，進而促進肝臟纖維化的發(fā)生及發(fā)展。

二、酒精肝：

酗酒可導致酒精肝病情的發(fā)展，因其中間代謝產(chǎn)物乙醛不僅直接損傷肝臟而且對肝臟產(chǎn)生的氧化應激和脂質(zhì)過氧化損傷，進而可誘發(fā)肝臟代謝紊亂，促進炎癥免疫反應和肝纖維化的發(fā)生，若長此以往下去，可導致酒精性肝硬化的發(fā)生。

三、病毒性肝炎：

據(jù)研究發(fā)現(xiàn)慢性病毒性肝炎一般都伴有程度不等的肝纖維化，因為病毒的持續(xù)性存在，反復或持續(xù)的炎癥浸潤，無疑是對肝細胞的一個損傷，可導致肝實質(zhì)發(fā)生炎癥、壞死等病理變化，致使肝臟持續(xù)不斷的纖維增生而逐漸形成肝纖維化。

四、自身免疫性疾病：

在臨床上像肝細胞受累的自身免疫性肝炎或是膽管細胞受累的原發(fā)性膽汁性肝硬化和原發(fā)性硬化性膽管炎，這類患者其自身的免疫系統(tǒng)會攻擊肝臟，而引起感染，導致肝纖維化或肝硬化的發(fā)生。

日本學者通過肝纖維化動物模型的體內(nèi)研究和體外HSC分離的研究，發(fā)現(xiàn)高膽固醇攝入會加重肝纖維化小鼠的肝纖維化程度，專家指出，雖然這項研究仍然存在一些遺漏，但是其對于于肝纖維化的治療及對患者飲食指導有重要意義。

可增加HSC內(nèi)膽固醇水平，并以TLR4依賴的機制下調(diào)HSC的TGFβ假受體BAMBI的表達，使HSC對TGFβ纖維化發(fā)生信號敏感。該研究對

高膽固醇會加重肝纖維化程度

這次研究成果已經(jīng)發(fā)表在《胃腸病學》（Gastroenterology）雜志上。據(jù)悉，這次研究中，日本學者發(fā)現(xiàn)，肝纖維化小鼠攝入高膽固醇飼料，其肝纖維化程度加重，這可能與肝星狀細胞（HSC）內(nèi)游離膽固醇積聚，可增加Toll樣受體4（TLR4）的信號傳導，下調(diào)骨形成蛋白與激活素的跨膜抑制劑（BAMBI，TGFβ的一種假受體），導致HSC對轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）β的激活作用敏感有關。

研究者采用C57BL/6小鼠進行研究，給小鼠飼喂4周的高膽固醇飼料或正常對照飼料。采用膽管結(jié)扎（BDL）或四氯化碳給藥制作肝纖維化模型。分離小鼠HSC。

結(jié)果顯示，在制作肝纖維化模型后，如果給小鼠飼喂高膽固醇飼料，小鼠肝纖維化顯著增加，HSC顯著活化。高膽固醇飼料及對照飼料組的小鼠在肝細胞損傷或肝臟炎癥反應[包括肝細胞凋亡或枯否細胞（KC）活化]方面無顯著差異。

高膽固醇飼料組小鼠HSC中游離膽固醇水平較對照組小鼠高。在分離培養(yǎng)的表達野生型TLR4的C3H/HeN小鼠的HSC中，細胞中游離膽固醇的積聚可增加細胞膜上TLR4的表達水平，導致BAMBI下調(diào)，使HCS對TGFβ誘導的激活作用敏感。研究者認為，該研究為抗肝纖維化的治療提供了新線索。

我國專家：研究成果仍然存在遺漏

對于此項研究成果，我國專家也提出了自己的看法。專家表示該研究未探討高膽固醇飲食后膽固醇被HSC攝取的機制及KC是否也能攝取游離膽固醇。HSC與KC均表達TLR4，在攝取膽固醇后均可能活化細胞TLR4信號，進而對纖維化的發(fā)生起促進作用。但該研究卻顯示高膽固醇攝入對肝纖維化的促進作用是獨立于KC的。

該研究也未提供游離膽固醇促進HSC表達 TLR4的確切機制。膽固醇攝取增多或積聚（細胞內(nèi)膽固醇運輸障礙的尼曼-匹克C1敲除小鼠的HSC）未顯示能促進HSC的TLR4 mRNA表達，但能增加其蛋白表達，推測可能因胞內(nèi)游離膽固醇積聚抑制了HSC中TLR4的降解所致。除TLR4蛋白水平和BAMBI水平外，該研究未檢測TLR4信號的激活，而信號途徑活化可能獨立于受體表達水平，如可通過磷酸化調(diào)節(jié)等。此外，該研究也似乎忽視了膽固醇作為TLR4外源性配體的可能性。這些不足之處和有趣的問題有待深入研究。