南方醫(yī)院感染內(nèi)科主任醫(yī)師 駱抗先教授

　　我國(guó)當(dāng)前可能有近百萬(wàn)慢性乙型肝炎患者在用核苷類(lèi)藥，只要不停藥，絕大多數(shù)人都會(huì)有效。因?yàn)樾枰L(zhǎng)期維持治療，耐藥是最大的風(fēng)險(xiǎn)。女士們?nèi)ド虉?chǎng)購(gòu)買(mǎi)衣物，總是先要調(diào)查清楚衣料的品質(zhì)和時(shí)尚；精明的男士買(mǎi)股票尤其要調(diào)查清楚當(dāng)前經(jīng)濟(jì)的走勢(shì)。乙肝患者對(duì)長(zhǎng)期要服用的最重要的、生命健康攸關(guān)的藥物，尤其是長(zhǎng)期服這些藥物的風(fēng)險(xiǎn)，能不花些時(shí)間學(xué)習(xí)一些必要的知識(shí)嗎？

　　這篇文章我希望大家看后能了解：①為什么核苷類(lèi)藥必需長(zhǎng)期維持治療？②長(zhǎng)期治療又為什么有發(fā)生耐藥的風(fēng)險(xiǎn)？

　　為什么核苷類(lèi)藥必需長(zhǎng)期維持治療？

　　服核苷類(lèi)藥抗乙肝病毒治療，大多數(shù)人不到一年，有人甚至二、三個(gè)月病毒就轉(zhuǎn)陰了， 許多人以為這就是乙肝病毒已經(jīng)清除，其實(shí)，核苷類(lèi)藥只是不許病毒復(fù)制吧了。乙肝病毒是在肝細(xì)胞漿復(fù)制的，因?yàn)椴《編缀醪粡?fù)制，當(dāng)然肝細(xì)胞里只有很少病毒釋放到血液里來(lái)，因此，肝細(xì)胞的炎癥消散，肝功也正常了。這當(dāng)然很重要，因?yàn)椴《緩?fù)制很少，病情就暫時(shí)緩解了。

　　然而，問(wèn)題不是這樣簡(jiǎn)單，必須要了解核苷類(lèi)藥是怎樣發(fā)揮作用的，你才會(huì)明白。

　　乙肝病毒（HBV）是一條很長(zhǎng)很長(zhǎng)的脫氧核苷酸（DNA）鏈，其中的一段是編碼聚合酶（簡(jiǎn)寫(xiě)是P）的基因（編碼的意思是提供合成聚合酶的信息），基因是DNA鏈，編出來(lái)的聚合酶是一條氨基酸鏈。聚合酶的作用是把脫氧核苷酸聚合成病毒DNA鏈，這是病毒復(fù)制中非常關(guān)鍵的一步。

　　核苷類(lèi)藥也是核苷酸（NA）組成的，但與病毒的脫氧核苷酸（DNA）有些差別。藥物核苷酸進(jìn)入肝細(xì)胞的胞漿，就會(huì)摻入到病毒DNA鏈P基因的某一個(gè)靶位（位點(diǎn)）中去，但它起不到脫氧核苷酸的功能，病毒DNA就從這一點(diǎn)斷裂了。沒(méi)有了聚合酶，脫氧核苷酸就聚合不成病毒DNA，抗病毒治療就是這樣來(lái)抑制病毒復(fù)制的。

　　好了，你可能已經(jīng)了解核苷類(lèi)藥治療，只是不許肝細(xì)胞漿里的病毒復(fù)制，對(duì)肝細(xì)胞核里的乙肝病毒老祖宗（cccDNA）是無(wú)能為力的。當(dāng)然，也不是毫無(wú)作用，復(fù)制就是繁殖的意思，病毒復(fù)制就是繁殖病毒的子子孫孫，沒(méi)有復(fù)制出病毒的子孫，cccDNA沒(méi)有補(bǔ)充，當(dāng)然也會(huì)逐漸減少。

　　問(wèn)題是cccDNA是長(zhǎng)壽命的，細(xì)胞核就像保險(xiǎn)箱，免疫和藥物都進(jìn)不去，所以cccDNA幾乎與肝細(xì)胞共存亡。

　　因?yàn)楦闻K是人體的化工廠，供應(yīng)全身細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)和能量，任務(wù)非常非常繁重，肝細(xì)胞必需有更長(zhǎng)的壽命。在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)，只有萬(wàn)分之一的肝細(xì)胞進(jìn)入生命循環(huán)，9999個(gè)肝細(xì)胞為完成新陳代謝的任務(wù)，不進(jìn)入生命循環(huán)，也就是說(shuō)，任務(wù)太重顧不上去死亡。你想一想，肝細(xì)胞的壽命有多長(zhǎng)？

　　你是不是已經(jīng)清楚了？用核苷類(lèi)藥長(zhǎng)治才能久安。

　　為什么乙肝病毒容易變異？

　　人們都以為乙肝病毒是一個(gè)樣的，非也。因?yàn)椴《臼且粭l3200個(gè)核苷酸的長(zhǎng)鏈，總會(huì)有幾個(gè)核苷酸不同，于是就有了千差萬(wàn)別，比較相近的一群是相同的“克隆”，每位慢性乙肝病毒攜帶者的體內(nèi)有無(wú)數(shù)的病毒克隆。

　　想當(dāng)初媽媽把乙肝病毒傳播給新生兒時(shí)，可能只有少數(shù)克隆，在漫長(zhǎng)的攜帶過(guò)程中，克隆數(shù)越來(lái)越多，這是為什么呢？

　　如果你昨天檢查HBV DNA是6次方，今天檢查也是6次方，你別以為今天的1000,000個(gè)病毒就是昨天的1000,000個(gè)。其實(shí)，在28小時(shí)中，有半數(shù)病毒已經(jīng)被你免疫清除了；許多肝細(xì)胞里的許許多多病毒在復(fù)制，在同一時(shí)間里又有半數(shù)的新病毒從肝細(xì)胞里釋放出來(lái)，補(bǔ)充被清除的數(shù)量。

　　乙肝病毒每天要經(jīng)過(guò)無(wú)數(shù)次復(fù)制，才能補(bǔ)充被你的免疫系統(tǒng)清除掉的病毒。無(wú)數(shù)次復(fù)制就會(huì)發(fā)生許多核苷酸的差異，開(kāi)始都是分散在病毒核苷酸鏈的各處，沒(méi)有什么意義。如果有同一位點(diǎn)的差異累積到非常大的數(shù)量，成為體內(nèi)眾多病毒中的優(yōu)勢(shì)克隆，這就叫做“變異”。

　　較多發(fā)生變異的位點(diǎn)有的比較脆弱，如“小三陽(yáng)”變異位點(diǎn)，感染的年代久了，每位慢性攜帶者都會(huì)有這種變異；有的位點(diǎn)是受藥物引起的，如聚合酶的204位點(diǎn)，因拉米夫定的作用逐漸發(fā)生差異，差異的克隆逐漸累積，累積到了占體內(nèi)病毒群體中的優(yōu)勢(shì)克隆，這就是拉米夫定的耐藥變異。

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