Tie-COPD研究的主要研究者之一、廣州呼吸疾病研究所的周玉民教授介紹說，該研究的許多患者是通過社區(qū)篩查入選的，因為早期慢阻肺患者很少到醫(yī)院就醫(yī)。研究選擇目前慢阻肺治療的主流治療藥物長效支氣管舒張劑----噻托溴銨作為研究藥物，安慰劑作為對照組。研究的主要終點為治療2年時兩組患者支氣管舒張劑前FEV1的變化差異，次要終點包括兩組患者支氣管舒張劑后FEV1的變化差異，支氣管舒張劑前和支氣管舒張劑后FEV1年下降速率，生活質(zhì)量，急性加重等。
以下是周玉民教授此處發(fā)言的文字實錄：
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尊敬的鐘院士，尊敬的冉老師和在座的同行，大家上午好。非常榮幸能夠站在這里代表團隊介紹噻托溴銨在早期干預(yù)的作用。其實剛才鐘院士也做了詳細的介紹，冉老師把整個團隊，包括支撐語言都做了很好的介紹。
這個工作最早是從09年開始，當(dāng)時冉丕鑫教授和鐘南山老師開始設(shè)想研究的過程，包括籌劃、方案、人員、實施等等都做了很多的工作。
我主要從三個方面來介紹。一是早期干預(yù)的必要性。二是早期干預(yù)探索的研究結(jié)果。三是我們團隊本身研究結(jié)果。
我們都知道慢阻肺是中國常見病，我們國家的犯病率是比較高的，死亡率也比較高，2012年開始，我入學(xué)那個時候，鐘南山院士和冉丕鑫教授組織全國的研究，就發(fā)現(xiàn)了慢阻肺在全國40歲以上的人群的患病率高達8.2%，而且后來的數(shù)據(jù)也顯示慢阻肺已經(jīng)位居死亡原因的第三位。
這么多病人，發(fā)病率這么高？究竟我們對COPD干預(yù)的措施是怎么樣的？以前我們干預(yù)措施基本上是從醫(yī)院入住的，那么醫(yī)院入住這些病人，就是說如果他沒有不舒服，沒有癥狀，他基本上是不來看的，來醫(yī)院看的基本上是有癥狀的。所以以前的研究是以醫(yī)院有癥狀的病人為主。那么我們調(diào)查顯示出來，早期的病人，一二級的COPD病人其實占了很大的比例，高達7%。COPD病人里面有70.7%的病人都是一二級的COPD病人。
這些病人沒有癥狀基本不來看病，醫(yī)生也不會重視，所以基本上也沒有人管他。以前我們的調(diào)查也顯示出了，真正做過流行病學(xué)調(diào)查的，農(nóng)村只有2.6%，全國只有4.6%左右，這些病人都沒有做肺功能的檢查，當(dāng)然就很難診斷出慢阻肺的情況。所以后來就在全國推廣慢阻肺，在肺功能診斷方面也做了很多工作，對研究生也培訓(xùn)了，為后續(xù)能夠在社區(qū)開展這項工作起了很重要的作用。
這么多早期COPD病人如何進行干預(yù)？因為人多，如果獲益的多，那么效果肯定比較好。所以通過這樣的設(shè)想，所以能夠早期的干預(yù)獲益會比較大。
但是如何來干預(yù)？到底有沒有效果？我們也從一些文獻、研究里面發(fā)現(xiàn)了，早期COPD病人，他們的小氣道已經(jīng)開始有病變了，一、二、三級的COPD病人，通過CAT檢查，發(fā)現(xiàn)小氣道的病變，你就可以對照出來，獲益明顯下降了，一二級病變雖然癥狀很少，但是實際上已經(jīng)有病理的改變了，治療肯定能夠獲益。
第二，早期的病人在活動耐力方面也是有下降的。大家可以看看左邊（PPT）的圖，縱坐標代表行動的時間，橫坐標代表不同的組別?？梢钥吹揭患?、二級、三級、四級，他們的行走的時間要少。從右邊（PTT）能夠看到，縱坐標代表呼吸困難的評分，橫坐標代表了活動的功率，做的事越多，功率越大，發(fā)現(xiàn)了COPD病人是實線的，他們的呼吸困難是越來越高，對照組高一點，但是相對來說COPD，他們明顯要好很多。
另外還有一些研究，包括全球的呼吸疾病研究院同行，他們把全球的大型研究的對照組病人拿出來分析，他們發(fā)現(xiàn)不同的級別，比如說一級、二級、三級、四級，每年下降的肺功能FEV1下降的時間是有差異的，尤其是一級、二級的表現(xiàn)更快，下降得更快一點，相當(dāng)于50-60毫升左右，三、四級下降相對緩慢一些。
但是這里提出了一個問題，就是早期病人肺功能下降比較快，如果我對它進行干預(yù)，可能干預(yù)，可能獲益比較多。這是我們要進行干預(yù)的另外一個必要性。
這個問題前提也做了很多的研究探索，但是大部分病人做得都是中度或者重度比較多，但是做了一些研究，發(fā)現(xiàn)藥物之間，沒有明顯改善COPD的年下降率，但是有一點是比較確定的，就是戒嚴確實能夠延緩慢阻肺FEV1的年下降率。
是否就是說早期的病變，做了一些ICS等等發(fā)現(xiàn)沒有那就是沒有？后續(xù)我們也做過探索，做了一年噻托溴銨治療之后發(fā)現(xiàn)，是顯著減少的。我們可以看到PPT上面，上面是噻托溴銨組的年下降率，每年下降12毫升左右，下面是安慰劑組，年下降率是58毫升，兩組是有差異的。當(dāng)然這不是開始就設(shè)計好的，而是研究完成之后才做事后分析結(jié)果。
第二，在全球的噻托溴銨研究，他們對二、三、四級的病人，都有合并用藥的病人做了研究。最后做了亞組分析發(fā)現(xiàn)了，噻托溴銨組對于二級做了分析，發(fā)現(xiàn)二級使用噻托溴銨和安慰劑組，兩組的年下降率是有差異了，當(dāng)然統(tǒng)計學(xué)差異是存在的，但是他們下降的毫升數(shù)，噻托溴銨的毫升數(shù)只有6毫升左右，6毫升是否有臨床意義就不好說了。
有更多的人想是否在早期做，就把二級50%的預(yù)計值提到更高一點，就是對二級慢阻肺病人進行了分析，發(fā)現(xiàn)也是存在同樣的結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)了噻托溴銨治療的病人，他的急性加重的概率較安慰劑組是減少了。二是死亡率，噻托溴銨組比安慰劑組明顯減少。三是從肺功能來看，用了藥物之后，肺功能比沒有用藥的是明顯改善的，也是87-127毫升。
綜合前面我們說的問題，得出來一些結(jié)論：
第一，就是慢阻肺的輕度患病的比例比較大，可能治療獲益也比較高。
第二，慢阻肺早期已經(jīng)出現(xiàn)肺部病變和急性加重了，這一塊需要去治療。
第三，就是早期的病人使用噻托溴銨的治療，他可能能夠獲得更好的臨床效應(yīng)，包括肺功能改善，可能會延緩病人的發(fā)作率。但是所謂的這些研究都是事后分析，都沒有進行前瞻性的設(shè)計。
下面我就講一講《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的設(shè)計和最終的結(jié)果。這個研究是全國多中心的研究，包括隨機、雙盲、安慰劑對照、平行分組等等，最大的特點就是包括一二級病人，一級病人占了40%多。二級也是比較好的，早期的比較輕的。
時間方面，計劃是從2009年，真正第一批入主是2011年，所以籌劃應(yīng)該是8年。那么在2年的治療時間里面，病人是隨機分為兩組，一組是接受噻托溴銨的，一是安慰劑的吸入。
治療期間，第一個月就檢查肺功能，后來每六個月進行檢查肺功能，然后每三個月進行隨訪，包括了生活質(zhì)量、呼吸困難指數(shù)、CCQ問卷、不良反應(yīng)以及藥物使用情況、急性加重等等情況。觀察24個月之后，我們還觀察了一個月，看看他停藥之后藥物的反應(yīng)怎么樣，包括后續(xù)的反應(yīng)怎么樣。最后在鐘南山和冉丕鑫教授的提議，在他們的籌劃下，在后面又繼續(xù)一到兩年。
那么入選的病人，第一個就是COPD病人。FEV1/FVC小于70%，還有就是他的預(yù)知值大于等于25%。還有就是這個病人不一定有癥狀，但是應(yīng)該有呼吸困難，或者有吸煙、空氣污染等等情況，他有一定的排除標準，如果入主的時候，如果有呼吸道困難加重等等，那么我們等他恢復(fù)到一定程度再入主。
另外，還有長期頻繁使用口服激素的病人，我們基本上目前納入，因為早期病人比較少。
另外，還有一些哮喘以及過敏性的鼻炎等等，也是排除在外的。
那么這個研究的終點，研究期間其實是第一個月，最主要是看1-4個月，他的肺功能，假如說我今天檢查肺功能的情況，那么就不吃藥來進行檢查，就看肺功能兩組之間，就是看安慰劑組和藥物組之間的絕對值有沒有差別。
第二個，我們看擴散后的肺功能FEV1兩組之間有沒有差別。還有一個就是看從第30天，就是吃了藥的肺功能已經(jīng)上升到一定程度了，這個時候才能看得到你年下降率是多少。還有就是看看他的生活質(zhì)量，呼吸困難指數(shù)，然后急性加重的頻率和嚴重程度，以及藥物使用情況的差別。
這個就是患者流程圖，入組了841個病人，安慰劑（組）是422個，噻托溴銨（組）是419個，在這兩個研究過程中，安慰劑組有140（人）脫落，噻托溴銨有116名脫落，最后完成了282和303名，他們之間的基線數(shù)據(jù)沒有統(tǒng)計學(xué)差異，因為我們納入全分析集的，就是把有基線數(shù)據(jù)的，然后服藥只要有一次肺功能的檢查結(jié)果，我們都納入進來分析了，最后是383例在安慰劑組，388例是在噻托溴銨組。
那么我們就對入主的這些病人進行了比較，無論是在性別、年齡、體重指數(shù)、吸煙狀況、生活質(zhì)量評分，都是沒有統(tǒng)計學(xué)差異的。
他們基線的肺功能我們也看了，當(dāng)然我們FEV1基本是1.8升左右，那么預(yù)計值百分比基本上是72%，就是說我們把大于50%是二級，基本上是72%，將近二級到一級這個情況，這個都是屬于比較年輕的，癥狀是比較輕的。
這個就是我們觀察的主要目標，主要就是研究我們的觀察指標，我們看到縱坐標代表的就是FEV1的實測值，橫坐標就是觀察的時間，發(fā)現(xiàn)基線實際上是沒有統(tǒng)計學(xué)差異的，在經(jīng)過第一個月之后，他們用過藥之后，噻托溴銨組肺功能比安慰劑組明顯有改善，它們的差別是達到127到169毫升，整個時間的比較是有統(tǒng)計學(xué)差異的。
那么這個病人在用了支擴藥之后再去檢測肺功能，一般使用短效支氣管舒張藥400微克之后再來測量肺功能，毫無例外，這兩著者之間也是有統(tǒng)計學(xué)差異的，他們也是達到了71-133毫升的，也是有統(tǒng)計學(xué)差異。也就是說噻托溴銨能夠顯著持續(xù)的改善FEV1的情況。
那么在FVC方面，也有相似的結(jié)果，就是說用了藥之后，噻托溴銨組還是比安慰劑組有顯著的改善，是有統(tǒng)計學(xué)差異的。
那么這個是看兩組之間FEV1年下降率的差別，我們看到縱坐標是年下降率，每年下降多少毫升，這個是支氣管擴張前的一個肺功能，我們可以看到噻托溴銨組每年是下降38毫升，安慰劑組每年下降53毫升，這個差別比較將近15毫升，比以前噻托溴銨重度病人來比較，他們只是6毫升左右，這個差距就明顯了。當(dāng)然他的p值是0.06。那么在支氣管擴張后的肺功能的差異就更明顯了，我們看到噻托溴銨下降是29毫升，在安慰劑組下降是51毫升，兩組的差異已經(jīng)達到22毫升了，已經(jīng)有統(tǒng)計學(xué)差異了。但是在FVC方面兩組就沒有明顯的差異。
另外，我們也觀察到了噻托溴銨組能夠顯著降低急性加重的風(fēng)險，縱坐標是急性加重患者的比例，我們發(fā)現(xiàn)噻托溴銨組治療期間急性加重比例比安慰劑組明顯要低，它的風(fēng)險就明顯小。大概就是說噻托溴銨組急性加重的比例只比安慰劑組打了0.6倍而已，明顯減少了。
另外，就是噻托溴銨顯著延長距離首次急性加重的時間，我們可以看到噻托溴銨組，我從開始入主之后，到觀察第一次有發(fā)作了，這個時間有多長，大概有522天。那么安慰劑組在236天就開始提前發(fā)作了。這是總體中位數(shù)的比較，表示噻托溴銨比較顯著。
另外，我們總體來看，噻托溴銨組也能夠顯著的降低COPD急性加重的發(fā)生率和住院率，大家可以看到發(fā)生率頻次，噻托溴銨組大概一年發(fā)作0.27次，安慰劑組大概是0.5次，兩組有統(tǒng)計學(xué)差異。那么住院率情況，噻托溴銨組也比安慰劑組明顯的有減少，都是有統(tǒng)計學(xué)差異的。
另外一個，我們也觀察他們的生活質(zhì)量，就是COPD評估測試的評分，可以看到這個評分，COPD臨床評估評分，可以看到，按噻托溴銨組基線評分400分高一點，但是也是沒有統(tǒng)計學(xué)差異，后來對照了以后，發(fā)現(xiàn)在第一個月、第三個月、第十二個月沒有差異，在別的情況下也不會有很大的差異。
在CCQ評分方面也是一樣的，他們除了在12個月時候沒有差異，別的地方干預(yù)之后都是有統(tǒng)計學(xué)差異的。
前面鐘院士也提到了，很多病人都是沒有癥狀的，或者癥狀比較少的，我們也看了評分，我們用10分作為標準看了以下，發(fā)現(xiàn)73%左右的病人都是小于10的，都沒有什么癥狀的，把這部分病人拿過來分析，結(jié)果是類似的，我們發(fā)現(xiàn)支氣管擴張以后的FEV1的兩者的差值也還是有統(tǒng)計學(xué)差異的，雖然人數(shù)少一點，但是還是有統(tǒng)計學(xué)差異，還是達到了19毫升，別的也沒有統(tǒng)計學(xué)差異。
總體我們介紹了，效果也看了，事后分析也看了，我們看看總體的不良事件，除了口腔不適，兩者之間是有統(tǒng)計學(xué)差異的，因為吸入的藥粉可能不一樣，有的是抗氧性的藥物，有的有口干，有得有咽喉炎、口腔炎、口腔潰瘍都是比較新的，但是用了之后后面就好一些，總體還是有差異的。但是在心臟疾病、尿道疾病，包括炎癥的不良事件，包括死亡事件都沒有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。
所以，我們感覺到Tie-COPD研究的意義，感覺它的還是有很有意義的。
第一個，首個大規(guī)模慢阻肺，針對一、二級，早期的，或者沒有癥狀的病人的研究，這在全球還是第一次。
第二個，研究顯示GOLD 1-2級慢阻肺患者中，噻托溴銨能持續(xù)改善肺功能、提高生活質(zhì)量、減少急性加重，且延緩擴張支氣管后FEV1下降速率，而且藥物副作用也比較少。
第三，提示我們早期藥物干預(yù)可能能給早期的COPD患者帶來臨床獲益，后續(xù)也可以繼續(xù)探索早期干預(yù)能否有效，對于減少患者的負擔(dān)能否提供更多的證據(jù)。
