健康報首席記者 劉志勇

今年1月，國家藥品監(jiān)管部門發(fā)布《真實世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評的指導原則（試行）》，自此我國利用真實世界證據(jù)（RWE）評價藥物的有效性和安全性有了指導性文件。

近日，健康報社舉辦“聚焦自身免疫性疾病，關(guān)注狼瘡性腎炎——特藥合理使用圓桌論壇”，向業(yè)內(nèi)和公眾傳遞RWE用于藥品評價的前沿進展。本次會議由北京醫(yī)院藥學部主任胡欣教授、北京大學第三醫(yī)院藥劑科翟所迪教授擔任大會主席，山東大學藥學系主任趙維教授、北京友誼醫(yī)院腎內(nèi)科主任劉文虎教授、四川大學華西藥學院胡明教授、北京宣武醫(yī)院藥學部主任張?zhí)m教授等各領(lǐng)域?qū)＜引R聚一堂，展開了卓有成效的交流和討論。

胡欣教授表示，目前國內(nèi)已經(jīng)有了RWE支持藥物注冊并獲批的實例，例如原研藥嗎替麥考酚酯在中國免臨床獲批Ⅲ-V型成人狼瘡性腎炎患者的誘導期治療和維持期治療這一新適應癥，即是基于國內(nèi)外豐富的真實世界證據(jù)作出的審評審批決策。RWE的應用將給藥物研發(fā)、審評、監(jiān)管帶來全新的變化，建議RWE的運用更加關(guān)注基本藥物、兒童用藥、短缺藥及特殊疾病用藥等領(lǐng)域。如何正確使用、評價RWE還有待更充分的實踐探索，但無論如何，這都是我國藥品監(jiān)管領(lǐng)域的重大創(chuàng)新和突破。

真實世界臨床實踐與循證研究，支持藥物免臨床獲批

趙維教授介紹，RWE應用范圍非常廣泛，可用于新藥注冊、藥品說明書變更、上市后評價等多個方面。真實世界研究與傳統(tǒng)的臨床試驗并不是對立的，而是相輔相成的。真實世界研究同樣需要科學嚴謹?shù)难芯吭O計，首先要確定研究目的和研究方案，并不是簡單的數(shù)據(jù)收集和分析。

作為免疫抑制劑，嗎替麥考酚酯的原適應癥集中在器官移植領(lǐng)域?；谄涿鞔_的作用機制——多靶點調(diào)節(jié)免疫，廣泛應用于狼瘡性腎炎患者治療。通過多年臨床實踐與循證研究積累，嗎替麥考酚酯免臨床獲批狼瘡性腎炎適應癥，且成為國內(nèi)外臨床指南建議的首選治療方案。這一適應癥的獲批，避免了醫(yī)生超適應癥用藥的風險，對于狼瘡性腎炎治療的規(guī)范性、可及性及長期的安全性管理具有重要意義。同時可以支持狼瘡性腎炎領(lǐng)域的科學研究與醫(yī)學教育，制定完善的風險管理計劃，進行藥品安全性監(jiān)測。

真實世界數(shù)據(jù)的證據(jù)等級各有不同，需要研究者通過開發(fā)和挖掘?qū)⑵渖仙磷詳?shù)據(jù)的等級要求。真實世界數(shù)據(jù)的實際運用，既可以作為全部報批材料的依據(jù)，也可以作為全部報批材料的一部分。根據(jù)已有真實世界數(shù)據(jù)優(yōu)化臨床研究，將原來要做的完整隨機對照試驗（RCT）轉(zhuǎn)為關(guān)鍵二期臨床試驗。更好地挖掘和利用真實世界數(shù)據(jù)，是助力藥品審評、推動藥品監(jiān)管進步的關(guān)鍵。

免疫調(diào)控作用機制，助推狼瘡性腎炎患者的臨床獲益

劉文虎教授介紹，狼瘡性腎炎是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）最為常見且最為嚴重的并發(fā)癥之一，嚴重影響患者預后?；颊咭耘詾橹鳎信壤s1：12），發(fā)病年齡集中于14歲~45歲，70%以上患者是育齡期女性。狼瘡性腎炎不能得到有效治療，約有1/3的患者會進展至終末期腎病。

狼瘡性腎炎的經(jīng)典治療方案是激素聯(lián)合非選擇性免疫抑制劑，80%以上的患者單一使用激素無法控制疾病。傳統(tǒng)治療方案包括環(huán)磷酰胺和硫唑嘌呤，環(huán)磷酰胺僅用于誘導期，有一定的副作用，比如藥物性肝損害、不孕風險等。硫唑嘌呤僅用于維持期，長期使用也會出現(xiàn)一定的肝損害、神經(jīng)損害等。

嗎替麥考酚酯體內(nèi)代謝后的活性成分，可以選擇性抑制T細胞和B細胞合成鳥嘌呤，進而抑制細胞增殖；而其他體細胞可以通過替代合成鳥嘌呤，參與正常的體細胞增殖。從藥理學上，其有別于環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤，在有效控制狼瘡性腎炎的同時最大限度降低對體細胞的抑制，使保留患者生育能力成為可能。目前，臨床上已有很大一部分患者選擇了這款藥物。

從2012年開始，美國風濕病學會、歐洲風濕病聯(lián)盟、歐洲腎臟病學會及中國的風濕病治療專家共識等，均將嗎替麥考酚酯納入了狼瘡性腎炎誘導期和維持其治療的一線用藥，以獲得更好的治療效益。

真實世界證據(jù)正廣泛應用于藥品評價，以支持醫(yī)保準入決策

胡明教授介紹，基于真實世界研究的數(shù)據(jù)、結(jié)論，除了用于藥品上市、新增適應癥的審批，對于藥品的上市后再評價等同樣有重要意義。比如，獲得有條件上市審批的創(chuàng)新藥物逐漸增多，這些藥品大多是在完成了Ⅱ期臨床試驗，初步證明安全性和有效性后就獲批上市了，后續(xù)仍需更多有關(guān)安全性、有效性的證據(jù)。

此外，隨著大量創(chuàng)新藥物的獲批上市，醫(yī)保準入面臨著一定的壓力，如何從性價比、可支付性等多個維度，對藥品展開合理評價，同樣對真實世界研究寄予期望。比如，加拿大和英國在罕見病用藥的醫(yī)保準入中，使用真實世界證據(jù)的案例均達到40%以上。尤其對于疫情應急、罕見病、自身免疫性疾病等特殊治療領(lǐng)域，老人、兒童、婦女等特殊人群等用藥時，真實世界證據(jù)的重要性就愈加凸顯。

高質(zhì)量適用的數(shù)據(jù)是真實世界證據(jù)的基礎，支持臨床用藥選擇

張?zhí)m教授說，與其說真實世界研究用于支持臨床用藥選擇，不如說臨床藥物選擇不拒絕任何高質(zhì)量的證據(jù)，只要這個證據(jù)能夠科學反映真實情況。

以原研藥嗎替麥考酚酯為例，在包括中國人群在內(nèi)的眾多真實患者身上已經(jīng)做了大量的臨床用藥觀察，產(chǎn)生了基于臨床實踐的驗證結(jié)論，已由國際權(quán)威醫(yī)學雜志刊發(fā)，無論是狼瘡性腎炎的誘導期還是維持期治療，綜合考慮療效和安全性，其均是臨床首選用藥方案。同時，全球的藥物不良反應報告顯示，相比原適應癥，新適應癥沒有增加新的不良反應風險?；诖耍芏噌t(yī)療機構(gòu)的臨床用藥也愿意參考這樣的證據(jù)。

會議最后，翟所迪教授對專家們的精彩發(fā)言進行了總結(jié)。他指出，“二次研究”是非常重要的研究，循證醫(yī)學的核心內(nèi)容就是證據(jù)合成。尤其在藥物安全性研究方面，觀察性研究可謂金標準，有文獻總結(jié)了1950年至2013年間開展不良反應測試的460多種藥品，其中80%采用的并非隨機對照研究。因此，RWE是藥物有效性和安全性評價證據(jù)鏈的重要組成部分，究其角色，是一個工具，為一個以價值為基礎的醫(yī)療體系服務才是它的終極目標。

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