系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病因迄今未明，大量研究表明其發(fā)病與遺傳、免疫功能紊亂、性激素及環(huán)境因素有關。對有一定遺傳素質的人環(huán)境因素可誘發(fā)系統(tǒng)性紅斑狼瘡。

根據目前流行的學說可歸納為以下幾方面：

1、慢性病毒感染：在狼瘡性腎小球腎炎患者活檢腎組織內皮細胞中觀察到了包涵體，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者，可見對麻疹病毒、風疹病毒的抗體滴度增高，對副流感病毒、腮腺炎病毒和EB病毒的抗體滴度亦升高。

2、 內分泌因素：系統(tǒng)性紅斑狼瘡好發(fā)于女青年，且多發(fā)在生育年齡，兒童和老年的SLE發(fā)生并不明顯。

3、遺傳因素：文獻報道，一個家庭內可以有數個成員同時發(fā)病，多者一家有7個成員發(fā)生SLE，有的連續(xù)三代患SLE，四代連續(xù)高球蛋白血癥，也有發(fā)生于同卵雙生者。HLA分型證明33%患者為HLA-B8（正常對照組16%），30%為HLA-BW15（正常對照組為10%），DLE轉為SLE的婦女有HLA-B8者居多。有報道對患者健康親屬測定血清ANA，其陽性率比一般人為高，血清高球蛋白缺陷。因此，研究者們各自從家族群體、孿生研究、人種比較、血型和組織相容性類型、具相似人類動物的實驗性飼養(yǎng)等方面進行研究，均證明SLE的發(fā)生中遺傳因素是重要的。

4、藥物因素：致病藥物可能有普魯卡因胺、肼苯達嗪、口服避孕藥、苯妥英鈉、保泰松、三甲雙酮、青霉素、利血平、磺胺、對氨基水楊酸、異煙肼、甲基多巴、灰黃霉素、鏈霉素、青霉胺等。

5、物理因素：紫外線照射可使照射處皮膚細胞核中的DNA變化，有人認為紫外線先使皮膚細胞受傷害，抗核因子得以進入細胞內，與細胞核發(fā)生作用，產生皮膚損害。約1/3的SLE患者對日光敏感。寒冷和強烈電光照射亦可誘發(fā)或加重本病，有些局限性DLE經曝曬后可演變?yōu)镾LE，由慢性型演變?yōu)榧毙孕汀?/p>