2025年11月8日，由中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授團(tuán)隊(duì)牽頭全球首個(gè)雙特異性抗體偶聯(lián)藥物III期臨床研究（BL-B01D1-303研究，簡(jiǎn)稱“303研究”）成果正式發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》，并獲得雜志封面推薦。值得一提的是，該研究此前入選2025歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)最重磅的最新突破摘要（LBA），并在大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)召開(kāi)全球發(fā)布會(huì)，由ESMO官方實(shí)況直播。

本研究由中山大學(xué)腫瘤防治中心牽頭聯(lián)合國(guó)內(nèi)55家醫(yī)療中心開(kāi)展。中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授為通訊作者，楊云鵬主任醫(yī)師、周華強(qiáng)副主任醫(yī)師、唐林泉主任醫(yī)師、福建省腫瘤醫(yī)院邱素芳教授、湖南省腫瘤醫(yī)院韓亞騫教授為共同第一作者。

聚焦痛點(diǎn)，首個(gè)鼻咽癌后線治療III期研究成功開(kāi)展

長(zhǎng)期以來(lái)，鼻咽癌后線治療效果有限，臨床上主要采用單藥化療，腫瘤緩解率（ORR）約30%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）僅1.5-5.3個(gè)月，且證據(jù)等級(jí)較低，主要來(lái)源于小樣本II期研究。303研究是全球首個(gè)針對(duì)鼻咽癌后線治療的III期確證性研究，旨在評(píng)估全球首創(chuàng)EGFR×HER3雙抗抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）iza-bren對(duì)比化療的療效與安全性。

iza-bren由一種針對(duì)EGFR/HER3的雙特異性抗體SI-B001、一種組織蛋白酶B可切割連接子GGFG和一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑Ed-04組成，具有高藥抗比DAR=8，且linker高度穩(wěn)定，被稱為“聰明炸彈”。

該研究在中國(guó)55家研究中心開(kāi)展，納入既往接受過(guò)PD-1/PD-L1單抗和至少兩線化療（至少一線含鉑化療）的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（r/m NPC）患者，按1：1的比例隨機(jī)接受iza-bren或由臨床醫(yī)生選擇的標(biāo)準(zhǔn)化療方案（吉西他濱、卡培他濱或多西他賽）。研究主要終點(diǎn)為經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)審（BICR）評(píng)估的客觀緩解率ORR和總生存期OS，次要終點(diǎn)包括客觀緩解率（研究者評(píng)估）、無(wú)進(jìn)展生存期PFS（BICR和研究者評(píng)估）、緩解持續(xù)時(shí)間DoR（BICR和研究者評(píng)估）、疾病控制率DCR（BICR和研究者評(píng)估）和安全性等。

研究方案

療效數(shù)據(jù)亮眼，實(shí)現(xiàn)雙重突破

截至2025年2月21日，研究共隨機(jī)入組386例患者，其中iza-bren組191例，化療組195例。所有患者均曾接受過(guò)至少二線系統(tǒng)治療，整體呈現(xiàn)重度經(jīng)治、腫瘤負(fù)荷高的特點(diǎn)。

獨(dú)立評(píng)審評(píng)估結(jié)果顯示，iza-bren展現(xiàn)出強(qiáng)效的腫瘤殺傷能力，首度實(shí)現(xiàn)確認(rèn)客觀緩解率（cORR）達(dá)54.6%，較化療翻倍，且患者接受iza-bren治療的應(yīng)答可能性是化療的3倍以上（54.6% vs 27.0%，OR=3.33，P<0.0001）。亞組分析顯示，無(wú)論患者基線特征如何，iza-bren均能帶來(lái)一致的高應(yīng)答率。在應(yīng)答持續(xù)時(shí)間方面，iza-bren同樣展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）是化療組的近兩倍（8.51個(gè)月 vs 4.76個(gè)月），為患者帶來(lái)更為持久的疾病控制。

經(jīng)盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)審（BICR）評(píng)估的客觀緩解率（ORR）

在生存獲益方面，iza-bren使得患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）首次突破8個(gè)月，較標(biāo)準(zhǔn)化療翻倍（8.38個(gè)月 vs 4.34個(gè)月），降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)56%（HR=0.44，95%CI 0.32-0.62），展現(xiàn)出迄今為止最大疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降幅和極具突破性的中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）。這一顯著療效在所有預(yù)設(shè)亞組中均表現(xiàn)出高度一致性，表明iza-bren能為不同特征患者提供廣泛持久的療效獲益。

盲態(tài)獨(dú)立中心評(píng)審（BICR）評(píng)估的意向治療人群無(wú)進(jìn)展生存期Kaplan-Meier曲線

在安全性方面，iza-bren的耐受性良好，安全可管理，因治療相關(guān)不良事件（TRAE）導(dǎo)致停藥的比例很低，僅為2.6%，表明絕大部分患者可堅(jiān)持治療。三級(jí)及以上治療相關(guān)不良事件以血液學(xué)毒性為主，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)臨床管理后糾正迅速。

頂級(jí)期刊+國(guó)際學(xué)術(shù)盛會(huì)雙重認(rèn)可

該研究不僅入選2025 ESMO年會(huì)LBA環(huán)節(jié)，大會(huì)期間還在《柳葉刀》全文發(fā)表。《柳葉刀》同期配發(fā)了由鼻咽癌領(lǐng)域國(guó)際知名專家、香港中文大學(xué)Anthony TC Chan教授撰寫的專家述評(píng)：“與標(biāo)準(zhǔn)化療相比，iza-bren展示了翻倍的療效獲益，基于這些積極結(jié)果，ADC藥物將成為未來(lái)鼻咽癌治療的基石?！?/p>

這項(xiàng)獲得國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議、權(quán)威期刊和領(lǐng)域知名專家三方認(rèn)可的突破性成果，引發(fā)了全球關(guān)注。

十年內(nèi)三度改寫治療格局

張力教授團(tuán)隊(duì)基于臨床實(shí)際需求，以解決鼻咽癌后線治療困境為出發(fā)點(diǎn)，精心設(shè)計(jì)了303研究。在經(jīng)治復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌長(zhǎng)期缺乏有效標(biāo)準(zhǔn)治療的背景下，303研究填補(bǔ)了循證空白，證實(shí)iza-bren在重度經(jīng)治、高腫瘤負(fù)荷的患者群體中，相較于單藥化療具有更深度且持久的腫瘤緩解，首次打破確認(rèn)客觀緩解率55%和中位無(wú)進(jìn)展生存期超8個(gè)月的雙紀(jì)錄，有望重塑鼻咽癌后線治療標(biāo)準(zhǔn)?；谠撗芯?，iza-bren已被中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）正式納入優(yōu)先審評(píng)品種名單。

值得一提的是，303研究是團(tuán)隊(duì)在十年內(nèi)第三次改寫鼻咽癌治療格局：2016年，團(tuán)隊(duì)主導(dǎo)的GEM20110714研究確立了GP方案（吉西他濱聯(lián)合順鉑）作為復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌全球一線標(biāo)準(zhǔn)治療，為患者提供了高效化療方案；2021-2023年，團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的CAPTAIN-1st和RATIONAL-309研究進(jìn)一步確立了免疫聯(lián)合化療作為復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療，開(kāi)啟了免疫治療新時(shí)代；如今，303研究的成功推動(dòng)復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌后線治療邁入雙抗ADC時(shí)代，為經(jīng)治患者帶來(lái)了全新的治療希望。

目前，iza-bren在泛瘤種范圍內(nèi)的研究正在持續(xù)深化，已布局13項(xiàng)針對(duì)不同瘤種的關(guān)鍵III期研究，8項(xiàng)得到了來(lái)自美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）的突破性療法認(rèn)定。其中，張力教授團(tuán)隊(duì)牽頭的2項(xiàng)肺癌領(lǐng)域的注冊(cè)III期臨床研究正在如火如荼地開(kāi)展中。同時(shí)，團(tuán)隊(duì)還在開(kāi)展一項(xiàng)探索iza-bren聯(lián)合特瑞普利單抗一線治療局晚期或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌療效和安全性的多中心II期研究，有望進(jìn)一步提升患者獲益。

主要研究者簡(jiǎn)介：

通訊作者 張力

中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科主任導(dǎo)師、博士生導(dǎo)師、二級(jí)教授、肺癌首席專家，國(guó)家杰出醫(yī)師（國(guó)家醫(yī)學(xué)高層次人才），國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“肺癌精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”項(xiàng)目首席科學(xué)家，國(guó)家衛(wèi)健委能力建設(shè)與繼續(xù)教育中心腫瘤專家委員會(huì)肺癌組組長(zhǎng)。中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）常務(wù)理事、CSCO免疫治療專家委員會(huì)主任委員、CSCO非小細(xì)胞肺癌專家委員會(huì)、腫瘤支持與康復(fù)治療專家委員會(huì)副主任委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)（CACA）理事、CACA腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會(huì)主任委員、CACA小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員。廣東省特支計(jì)劃杰出人才（南粵百杰）、廣東省醫(yī)學(xué)領(lǐng)軍人才、廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)《臨床研究學(xué)分會(huì)》主任委員、廣東省臨床醫(yī)學(xué)會(huì)《精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分會(huì)》主任委員。以第一或通訊作者在NEJM、Lancet、JAMA、BMJ、Nature Review Clinical Oncology、Nature Medicine、Lancet Oncology、Lancet Respiratory Medicine、JCO、Annals of Oncology、Cancer Cell、JAMA Oncology等發(fā)表論著300余篇。

共同第一作者 楊云鵬

中山大學(xué)腫瘤防治中心主任醫(yī)師、內(nèi)科副主任。CSCO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤專家委員會(huì)副主任委員/秘書長(zhǎng)、CSCO免疫治療專家委員會(huì)秘書長(zhǎng)、CSCO非小細(xì)胞肺癌專家委員會(huì)委員、中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)小細(xì)胞肺癌專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員。以第一/通訊作者（含共同）在NEJM，Lancet， Lancet Oncology， Lancet Respiratory Medicine， Cancer Cell， STTT， Journal of Thoracic Oncology發(fā)表論文。

共同第一作者 周華強(qiáng)

中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科副主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師、科秘書，中山大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)八年制博士，中山大學(xué)腫瘤防治中心優(yōu)秀青年提升計(jì)劃入選者，CSCO“全國(guó)35位最具潛力青年腫瘤醫(yī)生”，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)整合腫瘤學(xué)分會(huì)青委會(huì)委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤整合支持治療委員會(huì)新苗委員。

論文鏈接：

https：//www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673625019543