近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華、王峰、陳功消化系統(tǒng)腫瘤團(tuán)隊在國際頂級雜志、柳葉刀子刊《TheLancetGastroenterology& Hepatology》在線發(fā)表了信迪利單抗用于錯配修復(fù)缺陷的局部晚期直腸癌新輔助治療的II期臨床研究結(jié)果。該研究發(fā)現(xiàn)在錯配修復(fù)缺陷（dMMR）或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）局部晚期直腸癌中，通過程序性死亡蛋白-1（Programmed Death-1，PD-1）抗體治療后，大部分患者能夠達(dá)到臨床完全緩解，避免放化療及手術(shù)治療的損傷。該結(jié)果為免疫治療在錯配修復(fù)缺陷或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（dMMR/MSI-H）局部晚期直腸癌的應(yīng)用提供了新的有力證據(jù)。

目前，局部晚期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是新輔助放化療序貫根治性手術(shù)，術(shù)后再進(jìn)行輔助化療。這種聯(lián)合治療策略整體提升了局部晚期直腸癌的治愈率，但同時也可能造成一系列的并發(fā)癥和不良反應(yīng)，如低位直腸癌患者不能保肛，放療后帶來的排便功能、性功能及生殖功能受損，以及化療帶來的惡心、嘔吐、腹瀉等。另一方面，既往研究發(fā)現(xiàn)dMMR/MSI-H直腸癌對傳統(tǒng)化療和放療反應(yīng)率并不理想，而以免疫檢查點抑制劑PD-1單抗為主的腫瘤免疫治療，在晚期dMMR/MSI-H直腸癌中取得了良好的療效。

那么，是否可以通過術(shù)前新輔助的免疫治療，讓dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌的患者避免術(shù)前放化療帶來的損傷，也幫助低位直腸癌患者保肛呢？

因此，徐瑞華、王峰、陳功團(tuán)隊開展了本項信迪利單抗用于錯配修復(fù)缺陷的局部晚期直腸癌新輔助治療的II期臨床研究。本項研究與2022年6月《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的來自美國紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSKCC）的PD-1抗體作為dMMR局部晚期直腸癌潛在治愈手段的研究同時開展，兩項研究均取得了令人振奮的成果。

研究計劃患者入組后接受4個療程信迪利單抗新輔助治療，并根據(jù)治療情況可選擇以下后續(xù)治療手段：（1）接受手術(shù)并進(jìn)行術(shù)后輔助治療；（2）繼續(xù)4個療程免疫治療再手術(shù)，若患者接受免疫治療后達(dá)到臨床完全緩解，則可以選擇不進(jìn)行手術(shù)僅進(jìn)行隨訪觀察。主要研究終點為治療后完全緩解率（包括手術(shù)后病理完全緩解或免疫治療結(jié)束后臨床完全緩解）。

研究共入組了17例初診dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌患者，在16例可評估療效的患者中有15例的腫瘤在治療后縮小。其中，6例患者接受了根治性手術(shù)，有3例達(dá)到病理完全緩解；9例患者達(dá)到臨床完全緩解并選擇了隨訪觀察，從而避免了放化療及手術(shù)的損傷；1例患者因不良反應(yīng)提前終止治療。研究總的完全緩解率高達(dá)75%。此外，本研究中患者達(dá)到臨床完全緩解的中位時間為5.2個月，提示和傳統(tǒng)的新輔助放化療相比，免疫治療可能需要較長的時間才能達(dá)到最佳療效。在毒副作用方面，觀察到的不良反應(yīng)大多數(shù)為1-2級，僅發(fā)生1例3級以上不良事件。這組病人隨訪到2022年11月，均未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

信迪利單抗在dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌中的療效和持續(xù)時間

一例患者治療前后的腸鏡及MRI圖像，可見腫物已完全消退

本研究結(jié)果初步顯示，在dMMR/MSI-H局部晚期直腸癌患者中，通過新輔助PD-1單抗免疫治療，能讓患者有機會達(dá)到臨床完全緩解，從而避免放化療及手術(shù)，實現(xiàn)器官功能保全，從根本上改變這一疾病的治療方式。并且，本研究提示免疫治療和傳統(tǒng)的新輔助放化療相比，需要較長的時間才能達(dá)到最佳療效。當(dāng)然，我們還將進(jìn)行更長時間的隨訪，評估持續(xù)療效。未來還需要開展更大樣本量的研究提供進(jìn)一步的證據(jù)，改變直腸癌患者的治療模式，造福患者！

徐瑞華教授、王峰教授為該論文的共同通訊作者。陳功主任醫(yī)師、金穎副主任醫(yī)師、關(guān)文龍主治醫(yī)師、張榮欣副主任醫(yī)師及肖巍魏主任醫(yī)師為該論文的共同第一作者。