“想念是會(huì)呼吸的痛，它活在我身上所有角落，哼你愛的歌會(huì)痛，看你的信會(huì)痛，連沉默也痛…”你知道嗎？辣和想念一樣原來都是一種痛。

近日，2021年諾貝爾獎(jiǎng)生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)（以下簡稱諾獎(jiǎng)）揭曉，授予David Julius和Ardem Patapoutian，這兩位科學(xué)家因發(fā)現(xiàn)了“溫度和觸壓兩種感覺的受體”獲獎(jiǎng)。他們的發(fā)現(xiàn)不僅便于人類理解觸覺原理，而且有助于開發(fā)治療慢性疼痛的藥物。有意思的是，他們的工作都是圍繞辣味展開的。

為什么吃辣椒會(huì)辣到嘴巴疼？

辣椒是一種常見的食材。傳說中的此地不怕辣，彼地辣不怕，還有怕不辣、不辣怕，辣味的口舌刺激已經(jīng)使得辣菜在大江南北隨處可見。其實(shí)，辣椒的主要活性化合物是辣椒素類物質(zhì)，其它成分還有花青素、維生素和類胡蘿卜素等，七成左右的辣椒素類物質(zhì)就是辣椒素，后者才是辣味的決定因素。辣椒素對哺乳動(dòng)物，包括人類，都有刺激性并在口腔中產(chǎn)生火辣辣的灼燒感。辣椒應(yīng)該就是通過這種燒灼感威懾草食動(dòng)物和保護(hù)自己。一般鳥類都對辣椒素不敏感，也就是說鳥兒都不怕辣。

包括辣味在內(nèi)的各種感覺，都是通過神經(jīng)傳給大腦，這好像是人所共知的。但是，不同類型的神經(jīng)傳遞不同的感覺，如冷熱溫度的神經(jīng)和撫摸觸覺，是由不同類型的感覺神經(jīng)來接受和傳遞，卻是諾獎(jiǎng)級(jí)的科學(xué)。早在1994年度諾獎(jiǎng)就頒給了感覺神經(jīng)分類。今年這次獎(jiǎng)勵(lì)的是更進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)，即感覺神經(jīng)是通過末梢的受體，把辣味等刺激轉(zhuǎn)化電信號(hào)，再由不同類型的感覺神經(jīng)傳送給大腦，形成暖融融或火辣辣的感覺。其中，暖融融和火辣辣感覺的受體，可以稱作熱覺受體，也稱辣椒素受體。辣椒素已經(jīng)成為很好的神經(jīng)痛藥物，還可能開發(fā)出更有前景的新藥。

以前，人們觀察到高溫通過離子通道激活疼痛的感覺神經(jīng)。在1997年，Julius報(bào)道辣椒素也通過同樣的離子通道激活感覺神經(jīng)，他克隆出這個(gè)離子通道，為揭示其它溫度感覺受體打開了全新的局面。隨后，為了進(jìn)一步找出離子通道上的辣椒素結(jié)合部位，Julius把人和雞的這個(gè)通道進(jìn)行剪切和拼接。選擇雞的離子通道是因?yàn)轼B兒對辣椒不敏感，可推測雞的對應(yīng)離子通道不具備人類的辣椒素結(jié)合部位。通過對比，他成功地找到辣椒素的作用部位及其疼痛和炎癥效應(yīng)。在2013年，Julius聯(lián)手一位華裔科學(xué)家，用冷凍電鏡解析了熱覺受體的三維結(jié)構(gòu)，這又是一個(gè)里程碑式的工作，因?yàn)樗麄儼牙鋬鲭婄R對膜蛋白的分辨率提到了新的高度。后來，他和分享今年諾獎(jiǎng)的Patapoutian還分別鑒定了冷覺受體，就是幫我們把薄荷的清涼轉(zhuǎn)化成電信號(hào)的受體。這些發(fā)現(xiàn)讓我們終于了解火辣辣、暖融融或冷冰冰的溫度差異，會(huì)激活不同的溫度感覺受體，也就是不同的離子通道，在不同類型神經(jīng)中形成電信號(hào)，傳導(dǎo)給大腦，進(jìn)而產(chǎn)生不同的感覺和體驗(yàn)。

辣椒素能鎮(zhèn)痛，相關(guān)止痛藥正在研發(fā)

由于常用鎮(zhèn)痛藥物問題多多，很多消炎止痛藥會(huì)傷害胃、肝和心血管，阿片類藥物不僅副反應(yīng)多而且可能成癮，所以在Julius等人揭示了辣椒素鎮(zhèn)痛的分子機(jī)理之后，把美食辣椒變成止痛藥的誘惑力空前高漲，各種類型的辣椒素止痛配方也隨之問世。首先出現(xiàn)的是辣椒膏，但很快就被發(fā)現(xiàn)，除了用藥局部熱辣辣的不適感之外，辣椒膏鎮(zhèn)痛療效甚微。直到2009年，高濃度辣椒膏才面世，它的辣椒素濃度高達(dá)8%，是以前辣椒膏濃度的百余倍，鎮(zhèn)痛效應(yīng)終于顯現(xiàn)了出來，而用藥局部熱辣辣的不適感覺卻沒有明顯增加。高濃度辣椒膏對多種頑固性疼痛有較好的療效?？上У氖?，國內(nèi)尚無高濃度辣椒膏。

但是，口服和注射辣椒素，不僅會(huì)引起發(fā)燒，而且會(huì)降低熱敏感的正常生理功能，進(jìn)而增加患者燙傷和燒傷等高溫?fù)p傷風(fēng)險(xiǎn)，這給辣椒止痛藥的研發(fā)帶來了巨大障礙。當(dāng)前，各大制藥公司有大約十幾種辣椒素改良化合物在進(jìn)行各階段的藥物試驗(yàn)，有的生物制藥公司研發(fā)出人工合成辣椒素針劑，用于緩解膝骨關(guān)節(jié)炎疼痛，已經(jīng)完成了二期臨床試驗(yàn)。服用辣椒素的發(fā)燒問題似乎也正在被解決。有的公司開發(fā)可阻斷辣椒素受體的藥片，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)良好，既不升高體溫，又不降低熱敏感能力，有望獲批開展臨床試驗(yàn)。

觸壓受體的發(fā)現(xiàn)，將助推慢性疼痛的治療

據(jù)諾貝爾獎(jiǎng)網(wǎng)站介紹，這次分享另一半諾獎(jiǎng)的Patapoutian，主要是發(fā)現(xiàn)冷覺受體和觸壓感覺受體。他證明，觸壓感覺受體是我們感受撫摸和位置感覺的主要受體。諾獎(jiǎng)?lì)C給Julius和Patapoutian，估計(jì)是因?yàn)樗麄z一位發(fā)現(xiàn)了口舌的熱冷觸覺受體，另一位發(fā)現(xiàn)了皮膚的機(jī)械觸覺受體，后一位也獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了冷覺受體。

中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院疼痛科阮祥才主任醫(yī)師介紹到，“Patapoutian還發(fā)現(xiàn)觸壓感覺受體可能是治愈痛覺異常的好靶點(diǎn)。痛覺異常是數(shù)百萬慢性疼痛患者的一個(gè)日常癥狀，患者會(huì)對輕微觸碰、衣服摩擦產(chǎn)生難以忍受的劇痛。骨關(guān)節(jié)炎引起的炎癥性疼痛、糖尿病或化療相關(guān)的神經(jīng)痛都可表現(xiàn)痛覺異常，治療難度極高。他發(fā)現(xiàn)這個(gè)受體在傷害性感受器中表達(dá)量不大，但是作用很大，治療疼痛的潛力也很大?！彼牙苯匪刈⑸涞嚼鲜蠛竽_皮下，就造成與45℃熱水浸泡燙傷相似的痛覺異?，F(xiàn)象，他發(fā)現(xiàn)觸壓覺受體就參與了痛覺異常的形成過程，抑制這個(gè)受體就能消除辣椒素和高溫形成的痛覺過敏，這有望為治療慢性疼痛鋪平道路。但是，這個(gè)觸壓覺受體在機(jī)械感受器中表達(dá)量極高，是不能隨意用藥的，否則我們就會(huì)體驗(yàn)不到撫摸的愛意和身體的位置了。這么看來，開發(fā)這個(gè)受體的藥物很可能會(huì)是局部用藥。

慢性疼痛高發(fā)、難治，流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球超過20%人口惟患慢性疼痛。從美國的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看到，2012年的慢性疼痛醫(yī)療支出，竟然超過了心臟病、腫瘤和糖尿病三大人類健康殺手的費(fèi)用總和，造成的醫(yī)療負(fù)擔(dān)極重。另外一方面，中國的忍痛文化歷史悠久，導(dǎo)致很多人對慢性疼痛都不太重視，認(rèn)為疼痛沒什么大不了、忍忍就過去了，或者隨便吃點(diǎn)止痛藥了事。殊不知，慢性疼痛會(huì)破壞大腦功能，可以引起失眠和活動(dòng)受限，還會(huì)對精神狀態(tài)造成不利影響，甚至焦慮和抑郁。Julius和Patapoutian獲得本年度諾獎(jiǎng)，不僅讓我們更好地理解了辣味的原理，還帶來非常有前景的慢性疼痛藥物，值得慶賀。

小知識(shí)：

疼痛，即一種不愉快的感覺性和情緒性體驗(yàn)，這種體驗(yàn)要跟明確的、或潛在的、或自己認(rèn)為的組織損傷有關(guān)；慢性疼痛定義，是疼痛持續(xù)或反復(fù)發(fā)作超過三個(gè)月。