2019年11月，一款RNAi藥物Givlaari（givosiran，皮下制劑）獲得美國批準(zhǔn)治療急性肝卟啉癥（AHP）成人患者，成為全球獲批的第二款RNAi藥物，同時也是GalNAc偶聯(lián)RNA療法的全球首次批準(zhǔn)，標(biāo)志著精密基因藥物開發(fā)的一個重大里程碑。

近日，Alnylam公司宣布，已啟動向美國食品和藥物管理局（FDA）滾動提交研究性RNAi藥物lumasiran治療原發(fā)性高草酸尿癥1型（PH1）的新藥申請（NDA）。具體而言，Alnylam公司已向FDA提交了非臨床部分，并預(yù)計在2020年初提交剩余部分。滾動審查允許藥企將其新藥申請（NDA）或生物制品許可申請（BLA）中已完成的部分提交給FDA進行審查，而不必等到每個部分都完成后再審查整個NDA或BLA。

Alnylam公司還宣布，F(xiàn)DA已授予lumasiran治療PH1的兒科罕見病資格。之前，lumasiran在美國和歐盟均被授予了孤兒藥資格（ODD）、在美國被授予突破性藥物資格（BTD）、在歐盟被授予優(yōu)先藥物資格（PRIME）。Alnylam公司打算在2020年初向EMA提交lumasiran的營銷授權(quán)申請。

PH1患者面臨著反復(fù)和痛苦的結(jié)石事件，以及腎功能進行性和不可預(yù)測的下降，最終導(dǎo)致終末期腎病，需要進行強化透析，作為肝/腎雙重移植的橋梁。來自III期ILLUMINATE-A研究（NCT03681184）的結(jié)果表明，lumasiran顯著減少了肝臟中草酸的生成，可能解決PH1的內(nèi)在病理生理學(xué)問題。如果獲批上市，lumasiran將對PH1患者產(chǎn)生有意義的臨床影響。

Alnylam公司lumasiran項目副總裁兼總經(jīng)理Pritesh J.Gandhi表示：“最近lumasiran的III期研究宣布了陽性頂線結(jié)果，我們現(xiàn)在很高興啟動NDA提交，這是將這一重要藥物盡快提供給患者的一個重要里程碑。我們期待著與FDA合作，為患者帶來這種藥物，該藥預(yù)計在2020年底獲得批準(zhǔn)，前提是進行有利的監(jiān)管審查。此外，我們很高興從FDA獲得了lumasiran的兒科罕見疾病資格，這體現(xiàn)了該機構(gòu)關(guān)于PH1對兒科患者嚴(yán)重且危及生命的認(rèn)識?！?/p>

ILLUMINATE-A是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，在全球八個國家16個臨床中心入組了30例年齡≥6歲的PH1患者，這是在PH1群體中開展的最大規(guī)模的介入研究。研究中，患者以2：1的比例被隨機分配，接受lumasiran或安慰劑治療。lumasiran按3mg/kg劑量給藥，每月一次治療3個月，然后按每季度一次維持劑量。主要終點是，與安慰劑組相比，lumasiran治療組在第3至6個月期間24小時尿草酸排泄量與基線相比的百分比變化。

結(jié)果顯示，研究達到了主要終點（p<0.0001）。此外，該研究在全部6個分層測試的次要終點方面也取得了統(tǒng)計學(xué)上顯著的結(jié)果（p<或=0.001），包括與安慰劑組相比lumasiran治療組患者達到尿草酸水平接近正常化或達到正?；幕颊弑壤?。研究中，沒有發(fā)生嚴(yán)重的不良事件，lumasiran顯示出令人鼓舞的安全性和耐受性，總體情況與I/II期和開放標(biāo)簽擴展研究中觀察到的一致。

PH1是一種超級罕見病，由過量的草酸生成導(dǎo)致腎衰竭，具有顯著的發(fā)病率和死亡率，目前尚無批準(zhǔn)的治療方法。PH1通常在兒童期發(fā)病，需要立即進行有效的干預(yù)，晚期患者除了透析之外別無選擇。

lumasiran是一種靶向羥基酸氧化酶1（HAO1）的皮下注射RNAi藥物，開發(fā)用于原發(fā)性高草酸尿癥1型（PH1）的治療。HAO1編碼乙醇酸氧化酶（GO）。因此，通過沉默HAO1和消耗GO酶，lumasiran可抑制肝臟中草酸（直接參與PH1病理生理學(xué)的代謝物）的產(chǎn)生并使其正?；?，從而潛在地阻止PH1疾病的進展。

lumasiran采用了Alnylam公司最新的增強穩(wěn)定化學(xué)ESC-GalNAc共軛技術(shù)開發(fā)，該技術(shù)可使皮下給藥具有更強的效力和持久性，并具有一個寬泛的治療指數(shù)。目前，Alnylam公司正在開展另外兩項全球性III期研究：（1）ILLUMINATE-B，評估lumasiran治療年齡<6歲的PH1患者，預(yù)計2020年年中獲得結(jié)果；（2）ILLUMINATE-C，評估lumasiran治療伴有晚期腎臟病的所有年齡段PH1患者，預(yù)計2021年獲得結(jié)果。