近日，Deciphera公司公布了廣譜KIT和PDGFRα抑制劑ripretinib用于四線治療胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的關(guān)鍵性III期臨床研究INVICTUS（NCT03353753）的積極頂線數(shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)隨機(jī)（2：1）、雙盲、安慰劑對照、國際性、多中心研究，共入組了129例既往已接受多種療法（至少包括伊馬替尼[imatinib]、舒尼替尼[sunitinib]、瑞戈非尼[regorafenib]）的晚期GIST患者，評(píng)估了ripretinib相對于安慰劑的療效和安全性。

結(jié)果顯示，研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：與安慰劑組相比，ripretinib治療組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低了85%（HR=0.15，p<0.0001）、無進(jìn)展生存期顯著延長（中位PFS：6.3個(gè)月[27.6周] vs 1.0個(gè)月[4.1周]）。次要終點(diǎn)總緩解率（ORR）方面，ripretinib治療組與安慰劑組相比大幅提高（ORR：9.4% vs 0%，p=0.0504），但沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。在次要終點(diǎn)總生存期（OS）方面，ripretinib治療組與安慰劑組相比顯著改善。由于ORR沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，因此沒有對OS進(jìn)行正式檢驗(yàn)。安慰劑組的OS數(shù)據(jù)包括接受安慰劑治療病情進(jìn)展后轉(zhuǎn)向ripretinib治療的患者數(shù)據(jù)。

安全性方面，ripretinib的耐受性良好，不良事件結(jié)果與先前公布的I期臨床研究結(jié)果一致。ripretinib治療組有42例（49%）發(fā)生3級(jí)或4級(jí)治療出現(xiàn)的不良事件（TEAE），安慰劑組發(fā)生19例（44%）。ripretinib治療組發(fā)生的常見（>5%）的TEAE包括貧血（9%，n=8）、腹痛（7%，n=6）和高血壓（7%，n=6）。安慰劑組發(fā)生的常見（>5%）的TEAE為貧血（14%，n=6）。

基于該研究結(jié)果，Deciphera公司計(jì)劃在2020年第一季度向美國FDA提交一份新藥申請（NDA），尋求批準(zhǔn)ripretinib用于先前已接受過伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治療的晚期GSIT患者。今年6月，美國FDA授予了ripretinib治療既往已接受過伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治療的晚期GIST患者的快速通道資格。

Deciphera公司總裁兼首席執(zhí)行官Steve Hoerter表示：“今天公布的III期臨床研究結(jié)果是我們?yōu)榘┌Y患者提供重要新藥方面取得的一個(gè)重要里程碑。該研究的數(shù)據(jù)加強(qiáng)了我們的信念，即ripretinib有潛力改變GIST的治療方法，現(xiàn)在我們的重點(diǎn)將轉(zhuǎn)向與FDA密切合作，盡快將ripretinib帶給那些接受目前所有已批準(zhǔn)的療法治療失敗、正處于絕望境地的晚期GIST患者。”

ripretinib是一款KIT/PDGFRα激酶開關(guān)調(diào)控抑制劑，用于治療KIT/PDGFRα驅(qū)動(dòng)的胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）以及其他癌癥。ripretinib特別設(shè)計(jì)通過抑制KIT和PDGFRα的廣譜突變來改善胃腸道間質(zhì)瘤患者的治療。 ripretinib可阻斷胃腸道間質(zhì)瘤中涉及的第9、11、13、14、17、18外顯子中的起始和繼發(fā)KIT突變以及SM中發(fā)現(xiàn)的原發(fā)性KIT第17號(hào)外顯子D816V突變。 ripretinib還抑制第12、14、18外顯子中的原發(fā)性PDGFRα突變，包括涉及第18外顯子D842V突變的胃腸道間質(zhì)瘤。

值得一提的是，去年6月，基石藥業(yè)與Blueprint達(dá)成獨(dú)家合作及授權(quán)協(xié)議，獲得了在三款化合物在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利。其中，avapritinib也是一款強(qiáng)效、高度選擇性KIT和PDGFRA抑制劑。在美國和歐盟，avapritinib已經(jīng)提交上市申請，治療：（1）攜帶PDGFRA基因18號(hào)外顯子突變的GIST患者，不論之前接受的療法如何；（2）四線GIST患者。