目前常用于治療骨質(zhì)疏松癥的藥物可分為以下幾類：①鈣劑和維生素 D 制劑；②促進(jìn)骨形成藥物：甲狀旁腺激素（特立帕肽）；③抑制骨吸收藥物：雙磷酸鹽類、降鈣素、狄諾塞麥、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑、植物雌激素等。那么長期使用抗骨質(zhì)疏松藥物治療患者仍會(huì)反復(fù)發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折？讓我們看一例澳大利亞墨爾本大學(xué)的 Ramchand 教授近期發(fā)表在 Osteoporosis International 雜志的病例報(bào)道。

病例資料

82 歲女性，因絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥發(fā)生肋骨骨折使用阿倫磷酸鈉治療 6 年以及利塞膦酸鈉治療 1 年，同時(shí)使用藥物控制 T2DM、血癥異常以及肺氣腫?；颊唠p側(cè)下肢疼痛三周后 X 線檢查診斷為雙側(cè)股骨非典型骨折（AFFs）。

遂停用二磷酸鹽，使用特立帕肽治療 18 個(gè)月后下肢疼痛緩解、影像學(xué)檢查示疲勞性骨折緩解。于是停用特立帕肽，但是停藥 12 個(gè)月后患者疏松加重，此時(shí)使用狄諾塞麥。治療 6 月后訴雙側(cè)大腿疼痛加重，復(fù)查后診斷為 AFFs。最后患者停止藥物治療采用髓內(nèi)固定術(shù)。

二磷酸鹽治療期間為使用 HRpQCT 測定橈骨組織礦化密度為 65.7%；特立帕肽治療 18 個(gè)月組織礦化密度下降到 64.2%；狄諾塞麥治療 2 月后上升到 68.7%，并且高于使用二磷酸鹽治療期間的 65.7%。骨代謝標(biāo)志物 P1NP 和 CTX 在停用二磷酸鹽治療時(shí)低于圍絕經(jīng)期女性的參考范圍（P1NP：27 μg/L、CTX：0.27 μg/L），特立帕肽治療時(shí)兩項(xiàng)標(biāo)志物濃度上升（ P1NP：62 μg/L、CTX：1.32 μg/L），停止使用特立帕肽后迅速下降（P1NP：33、CTX：0.41 μg/L），在狄諾塞麥治療后更進(jìn)一步下降（P1NP：14 μg/L、CTX：0.076 μg/L）。

臨床啟示

骨重建是礦化骨被破骨細(xì)胞重吸收、成骨細(xì)胞分泌形成骨基質(zhì)后礦化的過程，是維持成人骨骼強(qiáng)度的重要過程。由于衰老、雌激素缺乏或其它代謝性疾病，骨吸收超過骨形成，將會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。

骨吸收抑制劑可以減慢骨微結(jié)構(gòu)的破壞： 二磷酸鹽類可以與骨基質(zhì)中的羥磷灰石結(jié)合，此時(shí)破骨細(xì)胞的活性將減低；狄諾塞麥為核因子κB 受體活化因子配體（RANKL）抑制劑，可與 RANK 發(fā)生特異性結(jié)合，阻礙 RANK 與配體在破骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的結(jié)合、抑制破骨細(xì)胞的形成。

二膦酸鹽抑制了骨的轉(zhuǎn)化，長期應(yīng)用可增加骨單位的生命周期、延長次級(jí)礦化的時(shí)間，從而增加了骨單位內(nèi)礦鹽的含量。而骨強(qiáng)度和韌性與骨基質(zhì)內(nèi)的礦物質(zhì)含量呈密切的正相關(guān)， 當(dāng)骨組織過分礦化時(shí)，骨組織的脆性會(huì)增加。

且患者患有 T2DM，糖基化末端產(chǎn)物 AGEs 的過度累積也可增加骨脆性。這就解釋了為何患者在長期應(yīng)用二磷酸鹽后仍會(huì)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折。停用該藥后骨折的愈合與去除藥物在骨組織進(jìn)一步沉積有關(guān)。

隨后患者選用特立帕肽，該藥物可以更加快速的促進(jìn)骨重建、清除二磷酸鹽的沉積，治療 18 個(gè)月后患者疼痛緩解、影像學(xué)檢查骨折已經(jīng)愈合、組織礦化密度下降。

停用特立帕肽后是否需要繼續(xù)骨吸收抑制劑呢？

如果不繼續(xù)治療，骨組織的破壞會(huì)重現(xiàn)；如果繼續(xù)治療可延緩骨組織破壞的過程，但是礦物質(zhì)的的沉積也會(huì)增加骨脆性、引起骨折?？紤]患者既往腰椎骨質(zhì)疏松史，因此停用特立帕肽 12 個(gè)月后加用狄諾塞麥。但是治療 2 個(gè)月后出現(xiàn) AFFs，此時(shí)采取手術(shù)治療。

原始礦化發(fā)生在礦物質(zhì)沉積后的數(shù)天內(nèi)，但是次級(jí)礦化需要 24-30 個(gè)月。骨吸收抑制劑由于抑制骨重建、促進(jìn)礦物質(zhì)在骨基質(zhì)的過度沉積，將會(huì)促進(jìn)脆性骨折的發(fā)生。合并 AFFs 的患者應(yīng)該盡量選擇其他藥物治療，例如使用抗骨質(zhì)疏松效果較弱的雷洛昔芬，該類藥物在提高骨強(qiáng)度的同時(shí)對(duì)組織礦物質(zhì)沉積的作用較弱。

最新的治療方法比如骨硬化蛋白單克隆抗體可以促進(jìn)骨形成的同時(shí)減少骨吸收。到目前為止，在抗骨質(zhì)疏松藥物治療之前，仍然沒有有意義的指標(biāo)能夠預(yù)測患者 AFFs 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。