格林威治時間10月9日，國際學術頂尖雜志《Nature Materials》上的一篇關于肝癌早診早治的文章一經發(fā)表，即引起了國內外科學界的廣泛關注。

中山大學腫瘤防治中心主任、醫(yī)院院長徐瑞華教授與美國加州大學圣地亞哥分校的Kang Zhang（張康）教授一同帶領的中美科學家團隊在歷經艱辛、反復探求之后，終于破解了一項眾多科學家一直想攻克的世界性難題——通過檢測少量血液中循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）特定位點甲基化水平，對肝癌進行早期診斷及療效和預后預測的新方法。這種新方法與原來常規(guī)的甲胎蛋白檢測相比，將肝癌的漏診率降低一半以上，能幫助醫(yī)生發(fā)現更多的早期肝癌患者。

（研究成果在國際頂級的科學雜志發(fā)表）

破解技術壁壘

檢測出血液中含量極微的腫瘤標記物

肝癌，被稱為“癌中之王”，2015年統(tǒng)計資料表明，全世界每年肝癌新發(fā)和死亡病例分別為78.3萬和74.6萬，其中我國肝癌新發(fā)和死亡病例分別高達46.6萬和42.2萬，均占全世界肝癌新發(fā)和死亡病例的50%以上，造成的生命損失和公共衛(wèi)生負擔可謂觸目驚心。

肝癌起病隱匿，患者一旦出現臨床癥狀，病情往往已經處于中晚期而失去根治性治療的機會，預后極其兇險；而早期獲得診斷的患者經過有效治療，5年生存率可達到50%以上。一直以來，醫(yī)生們都在血液中尋找合適的肝癌早期診斷標志物，現有的肝癌標志物甲胎蛋白AFP雖然在部分患者血液中可檢測到明顯的升高（超過20ng/ml），但是其敏感性只有60%左右，這就意味著如果僅依賴AFP作為早期診斷的標志物，100個肝癌患者中將有40個會漏診。

（徐瑞華教授與研究團隊部分成員）

在臨床上目睹太多中晚期肝癌患者家庭痛失親人的悲劇，中山大學腫瘤防治中心的消化道腫瘤專家徐瑞華教授鎖定了研究目標：一定要攻克肝癌早診的世界性難題，減少悲劇的發(fā)生。在經過無數個日夜艱苦的探求之后，2017年10月，徐瑞華教授與張康教授帶領的中美科學家團隊終于研究出通過檢測少量血液中ctDNA特定位點甲基化水平，對肝癌進行早期診斷及療效和預后預測的新方法。

ctDNA相當于腫瘤細胞釋放到血液中的身份指紋，由于其攜帶有與原發(fā)腫瘤相一致的甲基化改變，理論上可以利用ctDNA的甲基化譜對腫瘤進行診斷，這一被稱為“液體活檢”（Liquid Biopsy）的新技術已經成為當前腫瘤研究領域的熱點之一。但是，ctDNA在血液中的含量極微，每毫升血中僅有約20ng，相當于一滴水的一億分之一，并且混雜在更大量的正常游離DNA背景中，在這么微量的ctDNA中檢測單個堿基的甲基化水平，好比在機場和火車站的數百萬人流中找到個別犯罪分子，其難度可想而知。

以中山大學徐瑞華教授為首的中國科學家和以加州大學圣地亞哥分校張康教授為首的美國科學家團隊密切協(xié)作，經過艱苦的探索，先后攻克了穩(wěn)定提取微量ctDNA、提高重亞硫酸鹽轉化效率、靶向甲基化PCR擴增及測序、海量數據的統(tǒng)計學分析處理等一個個技術壁壘，終于從40多萬個候選位點中分別尋找到10個早期診斷和療效相關以及8個預后相關的位點，就像是破獲了肝癌的“身份指紋”，讓即使是很早期的肝癌病灶也無所遁形。

（Kang Zhang教授與研究團隊部分成員）

可準確預測腫瘤療效

只需要抽幾毫升血就能完成檢測

可喜的是，這10個早期診斷位點的甲基化水平在總共1098例肝癌患者和835例健康人的研究人群中顯示出高達84.8%的診斷敏感性和93.1%的特異性，還能準確的預測腫瘤的分期、療效和復發(fā)。這意味著利用這一方法，肝癌患者的漏診率將比AFP降低一半以上，早期肝癌患者及時確診以后，將更有機會接受根治性治療，其預后將得到極大的改善。而利用8個預后相關位點的甲基化水平則能準確的預測不同患者的生存和預后，有利于指導醫(yī)生對不同的患者進行更為個體化的精準治療，例如對預后良好的患者避免給予過度治療，而對復發(fā)高?；颊邉t給予更為積極的輔助治療等。

這一新方法與傳統(tǒng)的肝癌診斷技術相比具有明顯的優(yōu)越性，首先是簡便快速，僅需抽取幾毫升的血液即可完成檢測，患者可避免活檢創(chuàng)傷和放射性輻射；其次是診斷敏感性和特異性更高，誤診和漏診率大大降低；再次可以實時監(jiān)測腫瘤的療效，并早于常規(guī)影像學檢查數周乃至數月發(fā)現腫瘤的復發(fā)；最后是經濟性，尤其是在大規(guī)模肝癌篩查中的應用，能夠節(jié)約大量寶貴的醫(yī)療資源。

今年10月首先在廣州應用

結直腸癌等腫瘤研究繼續(xù)推進

《Nature Materials》是一本對論文要求近于苛刻的頂尖學術刊物，每年發(fā)表論文僅170篇左右，影響因子高達39.737。所選擇的審稿人也是相關研究領域的權威或著名學者，以嚴謹細致著稱。在對本研究的評價中，其中一位審稿專家表示“這是少見的在如此大樣本量的肝癌患者和正常人群中開展的ctDNA甲基化診斷和預后預測的研究，能夠在如此微量的ctDNA中鑒別出與肝癌診斷和預后相關的甲基化位點本身就是一項令人驚訝的成就”，另一位審稿專家則認為“Dr Xu等的研究令人印象深刻，整體設計嚴密，所采用的技術先進，統(tǒng)計學分析完善，結果十分令人鼓舞”，“腫瘤的液體活檢技術將迎來一個全新的時代，”審稿專家最后總結道。

目前肝癌ctDNA甲基化診斷試劑盒的研發(fā)已經取得實質性的進展，預計10月中旬將首先在中山大學腫瘤防治中心應用。這一成果的進一步轉化推廣將極大的提高肝癌早期診斷的準確率，并有利于開展更為個體化的精準治療，對于提高肝癌患者的整體療效具有重大意義，對于我國這樣一個肝癌大國來說將具有十分廣闊的臨床應用前景和巨大的社會經濟效益?？梢灶A見的是，徐瑞華和張康教授領導的團隊將繼續(xù)研究ctDNA甲基化標志物在結直腸癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等其他嚴重威脅人民健康的常見腫瘤中的應用，力求為這些腫瘤的篩查、診斷、療效監(jiān)測與預后預測提供新的有效手段，在造福更多腫瘤患者的同時，有望極大地提高中山大學腫瘤防治中心的學術影響力和國內外知名度，并將推動我國成為腫瘤液體活檢這一尖端技術的國際領先者。

中山大學腫瘤防治中心黨委武少新指出， 作為國家級的腫瘤學醫(yī)教研基地，在承擔醫(yī)療任務、為群眾治病的同時，還必須開展科研攻關，將科研與時代、國家的重大戰(zhàn)略需求密切聯系起來，與群眾的健康需求聯系起來，以科研的重大突破大力推動醫(yī)學的進步，讓更廣泛的人群受益。然而，醫(yī)學科學的每一個微小的進步，都需要以堅忍不拔的毅力，長期播撒心血與汗水，付出無比艱辛的巨大努力，徐瑞華教授團隊為我們的16個單病種多學科團隊做出了很好的表率。肝癌早診早治技術之所以最終取得突破，是以人民群眾的健康需求為動力、以當今醫(yī)學科技發(fā)展成果為基礎、以不折不撓的反復探索為前提，放眼全球，聯合世界一流科學家取得的輝煌成果！

（中山大學腫瘤防治中心黨委武少新）

論文鏈接：https：//www.nature.com/nmat/journal/vaop/ncurrent/full/nmat4997.html

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