肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上最常見的惡性腫瘤之一，盡管乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染、酒精中毒、黃曲霉素B1為其主要危險因素，但肥胖及其相關(guān)的脂肪肝與肝癌的發(fā)生及病死亦密切相關(guān)，而脂肪肝合并肝癌的早期診斷與防治可望改善肥胖患者的遠(yuǎn)期預(yù)后。

肥胖與HCC的關(guān)系

1、肥胖為成人HCC的危險因素

既往的研究一致顯示，肥胖為子宮內(nèi)膜癌、腎癌、膽囊癌（女性）、乳腺癌（絕經(jīng)后婦女）、結(jié)腸癌（尤其是男性）、以及食管癌的獨立危險因素，但有關(guān)肥胖與肝癌的資料很少或不一致。

無論是在男性還是在女性中，BMI還與食管癌、結(jié)直腸癌、肝癌、膽囊癌、胰腺癌以及腎癌所致死亡率較高顯著相關(guān)。與正常體重男性相比，BMI>35 kg/m2的男性死于癌癥的相對危險顯著升高，范圍從死于所有癌癥的1.23（95%可信區(qū)間1.11～1.36）至死于肝癌的4.52（95%可信區(qū)間2.94～6.94），女性人群的結(jié)果與此相似，其中死于肝癌的危險性1.68。此前，丹麥和瑞典的兩項肥胖與癌癥危險性關(guān)系的研究亦顯示，無論是男性還是女性肥胖者肝癌發(fā)病危險都增加，相對危險范圍為2.0～4.0，在瑞典的研究中男性死于肝癌的危險亦高于女性。這些研究表明，肥胖與肝癌的發(fā)生及其病死率有關(guān)。

2、肥胖為隱源性肝硬化及酒精性肝硬化并發(fā)HCC的危險因素

選擇行肝移植術(shù)患者的切除肝臟標(biāo)本并檢測HCC，同時依據(jù)肝硬化的病因，比較不同BMI患者HCC發(fā)病率，以探討肥胖是否為肝硬化患者發(fā)生HCC的獨立危險因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在參與研究的19271例患者中，HCC患病率為3.4%（65例）。肥胖患者患病率高于消瘦者（4.0% vs3.0%，P=0.013）。進(jìn)一步研究顯示，肥胖是酒精性肝硬化和隱源性肝硬化患者發(fā)生HCC的獨立預(yù)測指標(biāo)，但而與病毒性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬化和自身免疫性肝炎患者發(fā)生HCC無關(guān)。提示肥胖使酒精性肝病和隱源性肝硬化患者HCC危險性升高。

3、肥胖誘發(fā)HCC的可能原因

肥胖作為HCC危險因素的潛在性生物學(xué)機(jī)制包括與超重和肥胖相關(guān)的內(nèi)源性激素（雌激素、胰島素、胰島素樣生長因子、瘦素）水平升高，以及腹部肥胖促進(jìn)脂肪肝的發(fā)生和進(jìn)展。

3.1 肥胖相關(guān)的激素異常

肥胖時通常存在的胰島素抵抗和瘦素抵抗導(dǎo)致胰島素樣生長因子（IGF）和瘦素（leptin）增加，而這些因素可刺激細(xì)胞增殖。Sohda等對35例丙型肝炎肝硬化合并小肝癌的肝活檢標(biāo)本進(jìn)行IGF-Ⅱ免疫組化檢測，結(jié)果69%的標(biāo)本呈IGF-Ⅱ陽性反應(yīng)，且伴有脂肪變的肝癌其IGF-Ⅱ檢出率更高，提示IGF-Ⅱ可能在肝細(xì)胞脂肪變性及癌細(xì)胞增生過程中起重要作用。另有研究探討95例HCC和40例正常人肝組織Leptin 及其受體（ob-R）免疫組化染色與微血管密度（MVD）和腫瘤細(xì)胞增殖指數(shù)的關(guān)系，結(jié)果顯示，肝癌細(xì)胞上Leptin呈強(qiáng)陽性表達(dá)者，其MVD明顯高于弱陽性及陰性表達(dá)者，肝癌血管內(nèi)皮細(xì)胞中Leptin陽性表達(dá)的MVD明顯高于陰性者，且與腫瘤轉(zhuǎn)移傾向成正相關(guān)，肝癌細(xì)胞中ob-R表達(dá)亦與轉(zhuǎn)移的發(fā)生呈正相關(guān)關(guān)系，提示Leptin可能參與肝癌的新生血管形成及轉(zhuǎn)移。

3.2 肥胖相關(guān)的脂肪肝

有研究顯示，在無飲酒史及糖尿病、高脂血癥、肝腎疾患等合并癥的單純性肥胖患者，其血漿丙二醛濃度增高，而超氧化物歧化酶及谷胱甘肽過氧化酶活性下降，而肥胖合并脂肪肝者這些改變又比肥胖不伴脂肪肝者明顯，提示肥胖為血漿脂質(zhì)過氧化反應(yīng)及抗氧化酶活性降低的獨立危險因素，肥胖性脂肪肝時過多自由基的產(chǎn)生及其脂質(zhì)過氧化反應(yīng)可能導(dǎo)致基因突變。另有研究顯示，伴有胰島素抵抗及脂肪肝的ob/ob小鼠肝臟存在肝細(xì)胞凋亡不足及肝細(xì)胞增生活躍現(xiàn)象，而細(xì)胞增生常見于腫瘤發(fā)生的早期階段，提示肥胖相關(guān)的脂肪肝有可能也是一種癌前病變。

肥胖相關(guān)脂肪肝與肝癌

1、肥胖相關(guān)的非酒精性脂肪性肝病與HCC

肥胖相關(guān)的非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一組肝臟病理學(xué)改變與酒精性肝病相類似但無過量飲酒史的臨床綜合癥，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、脂肪性肝硬化三種類型，肥胖及其相關(guān)的胰島素抵抗與NAFLD的發(fā)病密切相關(guān)。Matteoni等對132例NAFLD患者平均隨訪 8.3年，結(jié)果有42例患者死亡，其中死于惡性腫瘤11例（包括1例肝癌），死于肝病和冠心病各9例，肝病相關(guān)死亡主要見于NASH病例，后者多數(shù)并發(fā)失代償期肝硬化。目前，NASH已被公認(rèn)為隱源性肝硬化的重要前期病變，而肝硬化與HCC的關(guān)系早已定論。因此，HCC可能亦為NAFLD的晚期并發(fā)癥。

2、肥胖和酒精性脂肪性肝病與肝癌

盡管沒有實驗證據(jù)表明酒精本身是致肝癌物質(zhì)，但流行病學(xué)研究表明飲酒與HCC危險性增加有關(guān)。在肝炎病毒感染低發(fā)的北歐，酒精性肝硬化是引起該地區(qū)成人HCC的重要因素，而肥胖和糖尿病為酒精性肝硬化并發(fā)肝癌的重要危險因素。其原因可能為肥胖與酒精對肝臟損傷有協(xié)同作用，一方面，飲酒可誘發(fā)超重和內(nèi)臟性肥胖，另一方面肥胖又可增加酒精性脂肪肝、酒精性肝炎和肝硬化的發(fā)生概率及其肝病進(jìn)程，此外，肥胖的嗜酒者外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1能力以及雌激素活性增強(qiáng)，而這些因素均可促進(jìn)HCC的發(fā)生。

3、脂肪肝與轉(zhuǎn)移性肝癌

已知肥胖可增加多種惡性腫瘤發(fā)生的危險性，而肝臟由于其所處的解剖位置及具有雙重血供，轉(zhuǎn)移癌頗為常見，因此從理論上推測，肥胖患者轉(zhuǎn)移性肝癌的發(fā)生概率可能高于普通人群。但有趣的是，伴有脂肪肝的結(jié)直腸癌患者較少發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移，其原因可能為肝內(nèi)脂肪浸潤或肝硬化導(dǎo)致門靜脈高壓、肝微循環(huán)障礙，不利于轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞在肝臟內(nèi)定居和生長繁殖。

脂肪肝合并肝癌的診斷

影像學(xué)檢查為臨床發(fā)現(xiàn)脂肪肝和肝癌的重要手段，但脂肪肝與肝癌并存時常給影像學(xué)診斷帶來困難。與不伴有脂肪肝的肝腫瘤相比，脂肪肝合并肝癌其超聲改變多表現(xiàn)為低回聲病變增加，腫瘤邊緣不清及腫瘤后方回聲增強(qiáng)，所以僅靠超聲診斷極為困難。CT平掃的敏感性和特異性亦有所下降，因為在無脂肪肝病例，HCC或轉(zhuǎn)移性肝癌通常呈低密度灶，而在低密度脂肪肝基礎(chǔ)上，這些病灶則表現(xiàn)為等密度甚至高密度，這時增強(qiáng)掃描尤其是動態(tài)CT可能有助于鑒別診斷。MRI大多數(shù)序列及技術(shù)對于診斷脂肪肝本身并無多大價值，但MRI有助于彌漫性脂肪肝合并肝腫瘤的檢出及定性。另外，少數(shù)肝細(xì)胞腫瘤，尤其是肝腺瘤和分化良好的肝細(xì)胞癌，腫瘤內(nèi)可存在脂質(zhì)，MRI可通過顯示腫塊內(nèi)脂質(zhì)成分，從而增加肝細(xì)胞來源的腫塊檢測的特異性，因為非肝細(xì)胞腫瘤通常不含有細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)。目前脂肪肝合并肝癌的確診主要依靠臨床表現(xiàn)、血清腫瘤標(biāo)記物以及CT引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢。

肥胖、脂肪肝與肝癌的防治

肥胖與所有癌癥所致死亡以及包括肝癌在內(nèi)的多個特殊部位癌癥所致死亡的危險相關(guān)，并且，肥胖可通過促進(jìn)脂肪性肝炎發(fā)生肝硬化而增加肝癌的發(fā)生概率。當(dāng)前，肥胖相關(guān)脂肪肝患者由于較少接受肝細(xì)胞癌的監(jiān)測，故預(yù)后相對較少，且難以排除肥胖患者肝病相關(guān)死亡中HCC漏診的可能，故對晚期脂肪肝患者應(yīng)警惕并發(fā)HCC的可能，以便早期診斷與治療HCC，從而改善患者的預(yù)后。

當(dāng)前肥胖已成為僅次于肝炎病毒和酒精的重要損肝因素，而科學(xué)合理減肥則可減少肝病發(fā)生、阻止肝病進(jìn)展及防止肝病復(fù)發(fā)，最終減少HCC及其相關(guān)死亡的發(fā)生率。