近日，來自日本慶應義塾大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)，在人類及老鼠體內(nèi)，p53/p66Shc介導的信號促進了非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的發(fā)展。相關研究成果于5月28日在線發(fā)表在Journal of Hepatology上。

　　p53基因是一種抑癌基因，是細胞生長周期中的負調(diào)節(jié)因子，與細胞周期的調(diào)控、DNA修復、細胞分化、細胞凋亡等重要的生物學功能有關。p53基因的突變(缺失)是人類腫瘤的常見事件，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展有關。一般認為，p53的過表達與腫瘤的轉(zhuǎn)移、復發(fā)及不良預后相關。

　　在這項研究里，為了闡明非酒精性脂肪性肝炎中p53的作用，研究人員給予了野生型及p53缺陷型雄鼠以缺乏甲硫氨酸及膽堿的食物，連續(xù)喂養(yǎng)八周后誘導得到了營養(yǎng)性脂肪性肝炎模型。隨后，他們評估了正常肝組織及非酒精性肝病(NAFLD)患者的mRNA表達譜。

　　在原代培養(yǎng)的肝細胞，轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β處理后，他們發(fā)現(xiàn)，p53及p66Shc信號增加，結(jié)果導致了顯著的活性氧(ROS)累積及細胞凋亡。而p53缺陷則抑制了TGF-β誘導的p66Shc信號、ROS積聚、以及肝細胞凋亡。

　　研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠NASH模型體內(nèi)，肝細胞內(nèi)p53及p66Shc信號增強。而p53缺陷則抑制了增強的p66Shc信號，減少了肝內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應以及凋亡的肝細胞數(shù)目，改善了營養(yǎng)性脂肪性肝炎。

　　此外，對比于正常肝組織標本，人NAFLD肝臟標本內(nèi)p53、p21以及p66Shc的表達水平被顯著的提升。在NAFLD患者中，對比于單純脂肪變性群體，那些具有NASH的人群具有更高的肝內(nèi)p53、p21以及p66Shc的表達水平。這表明p53及p66Sh表達水平之間存在著顯著的關聯(lián)。

　　總的來說，在肝細胞內(nèi)，p53通過控制p66Shc信號、ROS水平以及細胞凋亡，調(diào)節(jié)了脂肪性肝炎的進展。而且，這些過程都可能是被TGF-β所參與調(diào)節(jié)的。此外，Toshifumi Hibi表示，該研究結(jié)果表明p53/p66Shc將能夠成為一個有潛力的靶點來治療非酒精性脂肪性肝炎。