目前我國(guó)仍面臨新冠感染流行的態(tài)勢(shì)，對(duì)于新冠重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群，需要在確診后及早啟動(dòng)小分子抗病毒治療。近期新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了EPIC-SR研究結(jié)果，顯示Paxlovid用于標(biāo)準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)人群改善癥狀療效與安慰劑無(wú)顯著差異。這對(duì)于目前的藥物選擇會(huì)帶來(lái)影響嗎？我們應(yīng)該如何理性看待這一研究結(jié)果？

高風(fēng)險(xiǎn)人群首要治療目標(biāo)是降低重癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)

目前Paxlovid在國(guó)內(nèi)獲批適應(yīng)癥為用于治療成人伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕至中度新型冠狀病毒感染（COVID-19）患者。對(duì)于新冠重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群，感染新冠后一方面會(huì)存在流感樣癥狀，另一方面患者發(fā)展為新冠重癥的風(fēng)險(xiǎn)高于一般人群。對(duì)于此類人群的抗病毒治療，中外指南明確推薦應(yīng)以降低新冠住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)為首要治療目標(biāo)（圖1）。

圖1中外指南推薦的新冠重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群治療目標(biāo)

盤點(diǎn)Paxlovid用于新冠預(yù)防與治療的4次探索

歷史經(jīng)驗(yàn)告訴我們，在對(duì)抗新冠病毒的征程中，科學(xué)是人類取得這場(chǎng)“抗疫”勝利的關(guān)鍵?？茖W(xué)致勝的信念，引領(lǐng)醫(yī)學(xué)穿越層層迷霧，深入了解病毒的特性和傳播方式，并找到戰(zhàn)勝病毒的新路徑，為制定有效的防控策略提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

為了全面探索小分子抗病毒藥物預(yù)防和治療新冠感染方面的價(jià)值， Paxlovid開(kāi)展了4項(xiàng)注冊(cè)3期研究，分別針對(duì)重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群（EPIC-HR研究）、重癥低風(fēng)險(xiǎn)人群（EPIC-SR研究）、密切接觸人群（EPIC-PEP研究）和18歲以下重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群（EPIC-Peds研究），目前除了EPIC-Peds研究仍在進(jìn)行中，其他3項(xiàng)臨床試驗(yàn)已結(jié)束（圖2）。

圖2：Paxlovid4項(xiàng)注冊(cè)3期研究概況

早在2021年輝瑞已公布EPIC-SR研究中期數(shù)據(jù)，此次新英格蘭雜志發(fā)表的EPIC-SR研究結(jié)果顯示，該試驗(yàn)共招募近1300例接種或未接種疫苗人群，主要是重癥風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低人群，奈瑪特韋/利托那韋組和安慰劑組至癥狀持續(xù)緩解時(shí)間相似（中位數(shù)分別為12天和13天）。EPIC-PEP研究結(jié)果顯示，與安慰劑相比，服用奈瑪特韋/利托那韋5 d和10 d成人感染新冠病毒風(fēng)險(xiǎn)分別降低了32%和37%，結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

EPIC-HR研究顯示，與安慰劑相比，重癥高危人群中COVID-19癥狀出現(xiàn)3 d和5 d內(nèi)接受治療的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低89%和88%，病毒載量降低了10倍，表明奈瑪特韋/利托那韋能顯著降低高風(fēng)險(xiǎn)人群的住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)（圖3）。2023年5月，美國(guó) FDA 發(fā)布了一項(xiàng)事后分析，匯總了EPIC-HR 和 EPIC-SR 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，支持奈瑪特韋/利托那韋治療重癥高風(fēng)險(xiǎn)的成人輕度至中度 COVID-19 的療效，而且其獲益獨(dú)立于 COVID-19 疫苗接種狀態(tài)或既往新冠感染狀態(tài)。

圖3：EPIC-HR研究結(jié)果

綜上所述，奈瑪特韋/利托那韋對(duì)非重癥人群和密切接觸者的獲益有限，但是對(duì)于重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群可以顯著降低住院或死亡風(fēng)險(xiǎn)。2021年12月22日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)Paxlovid緊急用于治療COVID-19，主要基于EPIC-HR研究，證實(shí)了Paxlovid可以顯著降低重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

RCT和RWE研究一致證實(shí)Paxlovid明確降低重癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)

Paxlovid具有充分的真實(shí)世界研究證據(jù)，在中國(guó)、美國(guó)、以色列等地開(kāi)展的真實(shí)世界研究證實(shí)，Paxlovid在接種/不接種疫苗、初次還是再次感染人群，均降低重癥高風(fēng)險(xiǎn)患者住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

同時(shí)也有真實(shí)世界證據(jù)支持Paxlovid在免疫缺陷患者、老年患者等不同人群中，可以顯著降低重癥/死亡風(fēng)險(xiǎn)。近期BMC雜志發(fā)表了一項(xiàng)真實(shí)世界 研究，傾向匹配評(píng)分后篩選了8803例接受Paxlovid治療的自身免疫性風(fēng)濕病患者，8803例未治療的對(duì)照組，發(fā)現(xiàn) Paxlovid顯著降低患者的住院風(fēng)險(xiǎn)、ICU和死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)亞組分析顯示Paxlovid對(duì)男性和老年患者的療效更顯著（圖4）。

圖4：與未治療相比，Paxlovid減少總體人群重癥風(fēng)險(xiǎn)

基于RCT以及真實(shí)世界的證據(jù)， Paxlovid獲得了美國(guó)FDA及歐盟EMA正式獲批，用于治療伴有進(jìn)展為重癥高風(fēng)險(xiǎn)因素的輕中度新型冠狀病毒感染患者。

對(duì)于重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群，Paxlovid獲得WHO指南唯一強(qiáng)烈推薦

我國(guó)批準(zhǔn)上市的小分子抗新冠病毒藥物共有7款，各種小分子抗病毒藥物臨床研究在病毒變異株、患者基線特征、療效終點(diǎn)設(shè)置等不完全一致。對(duì)于重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群，奈瑪特韋/利托那韋具有治療益處、給藥方便且對(duì)其潛在危害的擔(dān)憂較少，WHO最新版指南仍對(duì)非重癥的住院高風(fēng)險(xiǎn)患者強(qiáng)推薦奈瑪特韋/利托那韋（唯一被強(qiáng)推薦），對(duì)非重癥的住院中風(fēng)險(xiǎn)患者弱或條件性推薦奈瑪特韋/利托那韋（唯一推薦）。

依據(jù)新型冠狀病毒感染診療方案（試行第十版），具有以下特征或基礎(chǔ)疾病的人群，發(fā)生新冠感染時(shí)住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，是新冠重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群，具體包括（圖5）：

圖5：新冠重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群

小結(jié)：EPIC-SR試驗(yàn)結(jié)果可能與多種因素有關(guān)，例如治療起始時(shí)間、參與患者特征、評(píng)估癥狀改善的方式、SARS-CoV-2變異等，同時(shí)該研究結(jié)果與WHO指南推薦互相印證，將Paxlovid主要用于重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群是合理的，即使患者接種過(guò)疫苗，考慮疫苗對(duì)新變異株的有效性及疫苗的保護(hù)時(shí)間，患者仍有缺乏有效免疫保護(hù)的可能，因此對(duì)于接種過(guò)疫苗但伴有高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，仍需重視感染以后的抗病毒治療。對(duì)于重癥高風(fēng)險(xiǎn)人群，以降低重癥和死亡目標(biāo)來(lái)看，Paxlovid仍是不二選擇。

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