多系統(tǒng)萎縮（MSA）病因不清。在腦干、脊髓、小腦、下橄欖核等處都發(fā)現(xiàn)α-突觸核蛋白表達(dá)，提示在本病發(fā)病中起重要作用。

1.原發(fā)性少突膠質(zhì)細(xì)胞病變假說

即先出現(xiàn)以α-突觸核蛋白（α-synuclein）陽性包涵體為特征的少突膠質(zhì)細(xì)胞變性，導(dǎo)致神經(jīng)元髓鞘變性脫失，激活小膠質(zhì)細(xì)胞，誘發(fā)氧化應(yīng)激，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)元變性死亡。

少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體是MSA的組織學(xué)特點(diǎn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)病機(jī)制中起重要作用。過去多認(rèn)為在MSA病理改變中，神經(jīng)元變性、脫失是原發(fā)性的，是病理改變的基礎(chǔ)，而脫髓鞘是繼發(fā)性的。自發(fā)現(xiàn)少突膠質(zhì)細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)包涵體以來，有些作者對(duì)MSA的發(fā)病機(jī)制提出了新的觀點(diǎn)，認(rèn)為少突膠質(zhì)細(xì)胞在發(fā)病過程中起著與神經(jīng)元變性同樣重要的作用，理由是銀染和免疫組化顯示少突膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)異常改變比神經(jīng)元本身的改變更明顯，更具特征。

少突膠質(zhì)細(xì)胞的主要功能就是維護(hù)有髓纖維髓鞘的完整性，當(dāng)少突膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)異常時(shí)，其功能必然受到影響，這可能是導(dǎo)致髓鞘脫失的重要原因。

2.神經(jīng)元本身α-突觸核蛋白異常聚集，造成神經(jīng)元變性死亡。

神經(jīng)系統(tǒng)存在兩種類型的神經(jīng)元死亡：壞死和凋亡（apoptosis）。發(fā)生凋亡時(shí)細(xì)胞膜保持著完整性，僅表現(xiàn)為細(xì)胞體積變小，細(xì)胞器結(jié)構(gòu)和形態(tài)均存在，溶酶體成分保存，核染色質(zhì)濃縮，內(nèi)源性DNA內(nèi)切酶激活，使DNA降解產(chǎn)生DNA片段和凋亡小體。

3.酶代謝異常

Harding（1982）提出可能是變性的神經(jīng)元對(duì)某些尚未證實(shí)的代謝缺陷有選擇性的敏感。多組研究發(fā)現(xiàn)患者白細(xì)胞的谷氨酸脫氫酶活性降低，尸檢材料也有類似表現(xiàn)，谷氨酸對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有毒性作用。還有認(rèn)為與病毒的慢感染有關(guān)。