近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)在腫瘤學(xué)國際頂尖期刊Cancer Cell在線發(fā)表了晚期食管鱗癌免疫治療方面最新的前瞻性轉(zhuǎn)化研究成果。在這項(xiàng)研究中，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)基于JUPITER-06研究的基因測(cè)序數(shù)據(jù)，建立了以基因組特征為依據(jù)的Esophageal cancer Genome-based Immuno-oncology Classification （EGIC）分型，拓寬了晚期食管鱗癌（ESCC）一線“PD-1抗體+化療”模式的生物標(biāo)志物探索方向，為晚期食管鱗癌提供了新的免疫治療決策手段。

徐瑞華教授介紹，原來的治療方案已由1+1（1個(gè)免疫藥加1套化療）變成2+1（2個(gè)免疫藥加1套化療），可見科學(xué)的進(jìn)步在不斷更新迭代，團(tuán)隊(duì)通過這次研究分析，對(duì)整個(gè)食管癌的精準(zhǔn)免疫治療給出了一個(gè)更好、更細(xì)致的答案，為下一步治療帶來非常大的幫助，使食管癌的患者在治療過程中大大獲益。

該研究獲得了國家自然科學(xué)基金、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)科學(xué)與健康科技創(chuàng)新工程、廣東省科技計(jì)劃、廣州市科技計(jì)劃等項(xiàng)目的資助。中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授、王峰教授為該論文的共同通訊作者；陳衍行博士研究生、王梓賢副主任醫(yī)師、金穎副主任醫(yī)師、趙齊副研究員為共同第一作者。

（徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)）

晚期食管癌威脅生命健康 團(tuán)隊(duì)突破性成果提升疾病療效

王峰教授表示，我國的食管癌患者有90%以上都是鱗癌類型，近年來食管癌的發(fā)病率和死亡率都位于惡性腫瘤的前5名。長(zhǎng)期以來，對(duì)于晚期食管鱗癌的治療以單純化療方案為主，但患者的中位生存期不到12個(gè)月，生存獲益有限，預(yù)后不佳。

近年來，多項(xiàng)大型3期隨機(jī)對(duì)照研究（KEYNOTE-590、CheckMate 648、ESCORT-1st、JUPITER-06、ORIENT-15、RATIONALE-306、ASTRUM-007）證實(shí)了“PD-1抗體+化療”模式用于晚期食管癌一線治療的療效。其中，JUPITER-06研究數(shù)據(jù)顯示，相比于單純化療，特瑞普利單抗（PD-1抗體）聯(lián)合化療（紫杉醇+順鉑）一線治療晚期食管鱗癌患者可以顯著改善其無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS），降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)42%。基于這一突破性成果，特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇及順鉑的方案已成為晚期ESCC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。

然而，KEYNOTE-590、CheckMate-648研究結(jié)果顯示，PD-L1低表達(dá)患者接受PD-1單抗聯(lián)合化療未顯示出顯著優(yōu)于單純化療的臨床獲益。為此，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)前期對(duì)JUPITER-06研究開展了基于PD-L1表達(dá)水平的亞組分析，結(jié)果顯示PD-L1高表達(dá)和低表達(dá)的患者在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合PD-1抗體治療均能顯著獲益。此外，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)相同領(lǐng)域的五項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析，進(jìn)一步驗(yàn)證了這一結(jié)論。

這一研究成果表明：在“PD-1抗體+化療”的治療模式下，PD-L1表達(dá)水平作為療效標(biāo)志物的應(yīng)用價(jià)值有限，亟需尋求更為可靠的療效標(biāo)志物。面對(duì)此困境，徐瑞華教授團(tuán)隊(duì)基于JUPITER-06臨床隊(duì)列開展了前瞻性臨床轉(zhuǎn)化研究，對(duì)研究中486名食管鱗癌患者的治療前腫瘤組織進(jìn)行了全外顯子測(cè)序，探索“PD-1抗體+化療”模式下的療效標(biāo)志物及精準(zhǔn)治療策略。

構(gòu)建新分型 再獲新突破

既往研究發(fā)現(xiàn)，拷貝數(shù)變異和突變事件發(fā)生的先后關(guān)系會(huì)影響變異肽段和野生型肽段表達(dá)的相對(duì)豐度，從而影響突變的免疫原性。研究團(tuán)隊(duì)首先根據(jù)克隆性突變發(fā)生區(qū)域的拷貝數(shù)變異（CNA）情況對(duì)其做出分類和進(jìn)一步區(qū)分，結(jié)果顯示，具有高ccTMB的患者從化療聯(lián)合PD-1抗體中的獲益顯著優(yōu)于低ccTMB的患者，在國際上首次證實(shí)了優(yōu)化的免疫原性指標(biāo)在“PD-1抗體+化療”模式下可作為可靠的療效標(biāo)志物。

（EGIC分型的構(gòu)建以及不同EGIC分型的患者的治療獲益）

同時(shí)，研究團(tuán)隊(duì)分析了HLA基因型和化療聯(lián)合PD-1抗體獲益的關(guān)系，并且發(fā)現(xiàn)HLA-B和HLA-II的多樣性、以及非HLA-B1501的HLA-B62超型是化療聯(lián)合PD-1抗體的正性療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物，聯(lián)合ccTMB可以進(jìn)一步構(gòu)成優(yōu)化的免疫原性指標(biāo)，提高預(yù)測(cè)效能。部分基因組致瘤變異已被證實(shí)與PD-1抗體單藥耐藥相關(guān)。研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)顯著突變基因和顯著發(fā)生拷貝數(shù)變異的篩選，發(fā)現(xiàn)TET2突變，PIK3CA突變，染色體1q21.3區(qū)段擴(kuò)增和染色體22q11.21區(qū)段擴(kuò)增與ESCC患者對(duì)化療聯(lián)合PD-1抗體耐藥相關(guān)。

王峰教授表示，免疫原性和風(fēng)險(xiǎn)致瘤變異是腫瘤基因組影響免疫治療獲益的兩方面因素。為此，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將上述鑒定的免疫原性指標(biāo)和風(fēng)險(xiǎn)致瘤變異進(jìn)行了整合，構(gòu)建了EGIC分型：EGIC1型、EGIC2型、EGIC3型，其中75%的EGIC1型患者在化療聯(lián)合PD-1抗體治療中獲得持續(xù)性獲益，且生存曲線的拖尾效應(yīng)明顯。

“這是非常創(chuàng)新性的發(fā)現(xiàn)，構(gòu)建了依據(jù)的分型，準(zhǔn)確地區(qū)分了患者對(duì)于化療聯(lián)合免疫治療的獲益。我們可以充分利用腫瘤的基因組信息去指導(dǎo)患者的精準(zhǔn)免疫治療，那么未來也會(huì)對(duì)臨床實(shí)踐產(chǎn)生一些相應(yīng)的影響。更加重要的是，我們看到對(duì)EGIC2型、EGIC3型患者，亟需進(jìn)一步提高它的療效。這也是目前我們團(tuán)隊(duì)正在做的事，建立相應(yīng)的靶點(diǎn)，并且探索耐藥的相關(guān)機(jī)制，提高這部分患者的免疫治療的獲益?！?/p>