靶向治療開啟肺癌精準治療新篇章

肺癌是中國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，患者總體五年生存率不足15%。根據(jù)組織病理學特點，肺癌可分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC），其中非小細胞肺癌約占所有肺癌的80%-85%，小細胞肺癌則占15%左右。

2004年以前，手術、化療、放療等是肺癌的主要治療方式。早期患者可通過手術切除腫瘤，5年生存率可達40%-80%。然而，肺癌早期具有隱蔽性，約70%的患者確診時已是局部晚期或發(fā)生轉移，已失去手術機會，只能以放化療為主，大量正常細胞也在治療過程中被殺死，副反應較嚴重，治療效果也有待進一步提升?；诖?，靶向藥物應運而生，它能特異性地與一些明確的致癌位點相結合，使腫瘤細胞發(fā)生特異性死亡，不傷及周圍的正常組織細胞，因此全身副反應小，作用精準、效果優(yōu)越。

“2005年世界首個肺癌口服靶向藥在中國上市，打破了晚期肺癌只能放化療的僵局?！?香港中文大學醫(yī)學院莫樹錦教授談道，“隨著首個肺癌治療靶點EGFR的發(fā)現(xiàn)和相關研究的推動，肺癌精準治療的嶄新篇章正式開啟。”

2004-2013年間，EGFR、ALK、HER2等靶點的藥物研發(fā)層出不窮。值得一提的是，約45.9%的中國NSCLC肺癌患者都有EGFR突變。因此，EGFR靶向藥的出現(xiàn)滿足了很大一部分中國晚期NSCLC患者的治療需求，相比傳統(tǒng)治療手段顯著延長了這部分患者的生存時間。

靶向治療臨床獲益進一步提升

然而，盡管一、二代EGFR靶向藥一線治療顯著延長了患者的生存時間，但約2/3的患者因T790M突變而發(fā)生耐藥。2017年上市的第三代EGFR肺癌靶向藥正是為了解決一二代靶向藥的耐藥問題應運而生，顯著改善了這部分患者的中位無進展生存期。針對其它靶點的耐藥治療近年來也同樣取得了不少突破。以備受關注的ALK陽性NSCLC為例，近年來多款二代ALK靶向藥也先后在國內上市，部分解決了一代ALK靶向藥的耐藥問題。

除了改善耐藥問題，為讓患者能夠獲得更長的生存期以及更高的生活質量，專家們也一直在探索如何實現(xiàn)靶向藥物的臨床獲益最大化。2019年，第三代EGFR靶向藥正式獲批用于晚期一線的治療，不僅顯著延長患者中位無進展生存期，延緩耐藥的發(fā)生，還能顯著延長患者的總生存，能給患者帶來切實的生存獲益以及更好的安全性。相關數(shù)據(jù)還顯示，三代EGFR靶向藥還可顯著降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病進展和死亡風險。

另一方面，專家同步也在探索靶向藥在治療早中期肺癌上的潛力，以期能夠進一步惠及更早期的患者。廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授介紹說：“2020年相關研究結果表明，EGFR突變陽性的早期非小細胞肺癌患者術后使用第三代EGFR靶向藥輔助治療，相比過往標準的術后輔助化療，能顯著降低疾病復發(fā)或死亡風險、尤其是腦轉移風險，無論既往是否接受過輔助化療均能獲得顯著的無病生存獲益，且安全性及耐受性良好，長期治療不影響生活質量?！蓖瑫r，他還強調：“非小細胞肺癌患者可通過基因檢測來確定相關基因的突變狀態(tài)。無論具體分期，在使用有明確靶點的抗腫瘤靶向藥物前，均需進行檢測?；驒z測不僅可以指導臨床用藥，還可以預測患者預后，有助于個體化治療。”

罕見靶點治療迎來突破

相對于EGFR、KRAS、ALK等常見的靶點，罕見靶點的發(fā)生率較低且缺乏對應藥物，這部分患者一直面臨著被忽視、難治愈的困境。雖然ROS1陽性和MET罕見突變分別只占中國NSCLC患者約0.8%和0.9-3.3%，但我國人口基數(shù)大，肺癌患者人群總數(shù)多，故這部分群體的治療需求同樣不容忽視。

隨著近年來靶向治療研究的發(fā)展，專家們發(fā)現(xiàn)針對MET罕見突變，可以選擇對應的MET抑制劑來阻斷MET 14外顯子跳躍突變這一致癌驅動基因的異常激活。2021年，國內首個針對MET外顯子14跳躍突變的靶向藥獲批上市， 這部分患者終于擺脫了“無藥可用”的困境。上海交通大學附屬胸科醫(yī)院陸舜教授表示：“值得一提的是，2021年首個中國自主研發(fā)的MET抑制劑獲批，意味著針對MET罕見突變，中國獨立實現(xiàn)了藥物首創(chuàng)和‘從零到一’的突破，以及本土研發(fā)和國際接軌，具有里程碑的意義?！?/p>

免疫療法填補治療空白

盡管不少肺癌患者的治療需求已通過靶向治療得到滿足，但在亞裔患者中，相當一部分的NSCLC患者驅動基因為陰性，SCLC在相關驅動基因的研究上也面臨困局。因此，當前靶向治療并不能滿足這部分患者的治療需求。近年來，隨著免疫抑制劑及抗血管生成藥物的廣泛應用，給這部分患者帶來了更多治療手段。

2018-2019年，國內PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑相繼獲批上市，開啟了肺癌免疫治療的新時代。免疫治療主要通過阻止癌細胞的PD-L1蛋白與免疫細胞T細胞上的PD-1受體結合的方式來恢復T細胞正常運作，進而使免疫系統(tǒng)可以更好地發(fā)現(xiàn)并攻擊癌細胞。相比傳統(tǒng)的治療方案，免疫治療的療效持久，時間跨度也較大，具有良好的拖尾效應，且不良反應整體發(fā)生率低于化療，絕大部分免疫相關不良反應也都是可逆的。

吉林省腫瘤醫(yī)院程穎教授表示：“免疫治療的問世造福了晚期鱗癌及無驅動基因的非鱗非小細胞肺癌、III期不可切除非小細胞肺癌、廣泛期小細胞肺癌等更多不同類型的患者，為更多中國中晚期非小細胞肺癌患者帶來了長期生存乃至治愈的希望，而PD-L1抑制劑聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌更是成功破局了這部分患者的長期生存困境。在化療時代，這部分患者的兩年生存率不足7%，而PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的免疫治療方案使接近1/4患者獲得了超過2年的總生存期。”

當前，肺癌領域多位權威專家一致認為，肺癌診療領域的發(fā)展方興未艾，觀念的改進日新月異，靶向聯(lián)合治療、免疫藥物、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）和細胞治療等新的治療和組合模式將成為未來探索的新方向。

家庭醫(yī)生在線（www.10646m2m.com）原創(chuàng)內容，未經(jīng)授權不得轉載，違者必究，內容合作請聯(lián)系：020-37617238