2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)（ESMO）上，晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌治療迎來(lái)重大喜訊 —— 一項(xiàng)名為CheckMate -649的臨床研究結(jié)果證實(shí)，納武利尤單抗（O藥）聯(lián)合化療，對(duì)比單獨(dú)化療，用于胃癌與食管癌一線治療，可顯著提升總生存期（OS）和無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS）。

什么是一線治療？通俗來(lái)講，就是患者確診后第一次治療的方案。

由于很多晚期或轉(zhuǎn)移性的胃癌患者，會(huì)因?yàn)椴∏閻夯?，沒(méi)有辦法耐受后續(xù)的治療，所以一線治療是胃癌患者取得療效的最佳機(jī)會(huì)，也可以說(shuō)是決定患者生存獲益和后續(xù)治療效果的關(guān)鍵因素。

在針對(duì)胃癌一線治療的傳統(tǒng)方案中，HER2靶向藥對(duì)HER2陽(yáng)性的患者具有一定療效，但HER2陽(yáng)性的患者僅占12%-13% ?；焺t是大部分患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，但一般只能帶來(lái)不足1年的生存獲益。

這樣缺藥少藥的現(xiàn)狀，足足僵持了十年，沒(méi)有任何實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。所以，CheckMate -649研究的突破性成功，意味著晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者終于盼來(lái)了救命的新希望！

在具體分享這一令人振奮的成果之前，首先想為大家糾正一些常見(jiàn)誤區(qū)，希望大家能夠理性、正確地了解PD-1抑制劑用于胃癌的治療。

1. 如果有臨床研究證實(shí)，O藥聯(lián)合化療用于晚期胃癌一線治療生存獲益顯著，是不是意味著其他PD-1抑制劑也能？

回答：不能！

不同的PD-1抑制劑分子結(jié)構(gòu)不同，需要通過(guò)各自通過(guò)III期臨床研究來(lái)證實(shí)其療效。

事實(shí)上，在O藥聯(lián)合化療取得成功之前，其他在胃癌一線，甚至是二線開(kāi)展過(guò)的III期臨床研究的PD-1/PD-L1抑制劑，全部都以失敗告終，無(wú)一幸免。

這就很直觀地說(shuō)明了，不是所有PD-1/PD-L1抑制劑都對(duì)胃癌有效。

2. 既然要用臨床研究來(lái)證實(shí)療效，那也有1B期研究證實(shí)了另一個(gè)國(guó)產(chǎn)的PD-1抑制劑聯(lián)合化療一線治療胃癌的客觀緩解率（ORR）很高，達(dá)到近100%。1B期研究和III期研究是一樣的嗎？

回答：不一樣！

首先，1B期研究和III期研究不是一回事。

1B期單臂臨床研究主要是評(píng)價(jià)藥物不同劑量用于患者的耐受性和安全性，是為了給II期，III期研究“作鋪墊”，一般只需納入十幾至二十名患者。

III期臨床研究則是一個(gè)藥物能否獲批適應(yīng)證的最終 “大考” ，在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、患者規(guī)模等方面的要求要比IB期高得多，一般至少需要數(shù)百名患者。

其次，客觀緩解率（ORR）指的是腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間的患者比例，是評(píng)估藥物【近期療效】的指標(biāo)。ORR達(dá)到近100%，在小型研究中是比較常見(jiàn)的。但在實(shí)踐中，胃癌種類(lèi)繁多，每個(gè)人的病癥都不同，即便小部分人群獲益，也不能證明一定適用于大部分患者，還是需要看后面更大患者數(shù)量的研究成果。

而前面說(shuō)到的CheckMate -649研究，是迄今為止在胃癌領(lǐng)域及開(kāi)展的規(guī)模最大、全球多中心、對(duì)照的III期臨床研究，納入了超過(guò)2000名的患者。其主要研究終點(diǎn) —— 總生存期，是指患者從隨機(jī)化入組，到因任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。這也是被大多數(shù)III期腫瘤臨床研究采用的最佳療效終點(diǎn)。

從學(xué)術(shù)的角度，一切不談臨床試驗(yàn)分期、數(shù)據(jù)維度，粗暴地比較兩個(gè)獨(dú)立的研究中的數(shù)據(jù)，都是非常不科學(xué)的，也沒(méi)有意義。

從常識(shí)的角度，2000對(duì)比20，答案也不言而喻了。

3.在一些微信群里或者公號(hào)上，看到有個(gè)別胃癌患者用沒(méi)有獲批的PD-1抑制劑治療，也有成功的案例。是不是可以考慮試一試？

回答：不可以！

醫(yī)學(xué)是嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)。

一方面，前面提及了，在O藥聯(lián)合化療成功之前，有多個(gè)其他的PD-1/PD-L1抑制劑在胃癌一線的研究也都進(jìn)行到了III期，正是因?yàn)樗鼈冊(cè)谙惹暗腎期、II期研究中表現(xiàn)出了有療效的“苗頭”。但到了最后起決定性作用的III期研究時(shí)，卻都功虧一簣。

經(jīng)歷過(guò)I期、II期臨床研究的PD-1抑制劑都不能被確證療效，更何況只有個(gè)別成功案例的PD-1抑制劑。

另一方面，如今，市場(chǎng)上針對(duì)各癌癥種類(lèi)已經(jīng)獲批的PD-1抑制劑很多。國(guó)家衛(wèi)健委就規(guī)范用藥要求頒布了《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》，要求患者必須嚴(yán)格遵循適應(yīng)證用藥，不可隨意超適應(yīng)證用藥、替換用藥；特殊情況下，抗腫瘤藥物可以采取合理用藥的方式，具體使用采納的根據(jù)，依次為：其他國(guó)家或地區(qū)藥品說(shuō)明書(shū)中已注明的用法，國(guó)際權(quán)威學(xué)協(xié)會(huì)或組織發(fā)布的診療規(guī)范、指南，國(guó)家級(jí)學(xué)協(xié)會(huì)發(fā)布的經(jīng)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)認(rèn)可的診療規(guī)范、指南。

就我國(guó)胃癌創(chuàng)新治療藥物的現(xiàn)狀，目前只有O藥獲批用于胃癌三線及以上適應(yīng)證，胃癌患者若考慮使用免疫治療，必須謹(jǐn)遵該適應(yīng)證并遵醫(yī)囑用藥。

理清了這些知識(shí)點(diǎn)以后，我們不妨再來(lái)看看，成功沖擊晚期胃癌一線治療的大型III期臨床研究CheckMate -649，交出了怎樣的答卷：

? 試驗(yàn)規(guī)模： CheckMate-649整體共納入了2032例患者，涵蓋東西方各個(gè)人種，其中中國(guó)患者的比例達(dá)13.4%；

? 試驗(yàn)設(shè)計(jì)：研究對(duì)比了O藥聯(lián)合化療對(duì)比單獨(dú)化療在晚期胃癌一線治療中的療效，并將兩大腫瘤最主要的療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)——總生存期（OS）與無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）同時(shí)設(shè)定為主要研究終點(diǎn)。

? 試驗(yàn)結(jié)果：

在腫瘤PD-L1高表達(dá)（即綜合陽(yáng)性評(píng)分（CPS）≥5）的患者中，O藥+化療的總生存期為14.4個(gè)月，顯著高于化療的11.1個(gè)月；也同時(shí)取得了顯著的無(wú)進(jìn)展生存期獲益（7.7個(gè)月 vs 6.0個(gè)月），同時(shí)到達(dá)了研究的兩大主要終點(diǎn)。

在參加試驗(yàn)的所有患者中，O藥聯(lián)合化療也都顯著提升了總生存期（13.8個(gè)月 vs 11.6個(gè)月）。

? 安全性：研究中，O藥聯(lián)合化療的安全性與已知的安全特性一致，不良反應(yīng)可控可管理。

說(shuō)了這么多，總結(jié)一句話：PD-1抑制劑治胃癌是否行，必須看證據(jù) —— 臨床數(shù)據(jù)、診療指南、獲批情況就是最好的指向標(biāo)。

最后，“胃”你總結(jié)一下：

目前，在中國(guó)已經(jīng)獲批的胃癌免疫藥物只有納武利尤單抗（O藥），獲批的適應(yīng)證是既往接受過(guò)兩種或兩種以上全身性治療方案的晚期或復(fù)發(fā)性胃或胃食管連接部腺癌胃癌，也就是俗稱的胃癌三線治療。

這項(xiàng)獲批是基于名為ATTRACTION-2的臨床研究，該研究結(jié)果明確了胃癌免疫治療在東亞人中的有效性及安全性，也使O藥成為了迄今為止唯一經(jīng)III期臨床研究證實(shí)，能夠?yàn)橹袊?guó)的晚期胃癌患者帶來(lái)顯著生存獲益的PD-1抑制劑。

而在胃癌的前線治療方面，國(guó)產(chǎn)的PD-1藥物都還沒(méi)有III期臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)布。多個(gè)進(jìn)口的PD-1/PD-L1藥物則已經(jīng)陸續(xù)發(fā)布了在胃癌一線的III期臨床研究結(jié)果。截止到目前，只有O藥聯(lián)合化療用于胃癌一線治療的研究取得了成功。