靶向新藥徹底改變部分GIST患者無(wú)藥可治的現(xiàn)狀

在中國(guó)，每年約有2-3萬(wàn)患者被確診為胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）。這是一種罕見(jiàn)的腫瘤，約占所有胃腸道惡性腫瘤的0.1%-3%，以胃和小腸發(fā)病最為常見(jiàn)。相比肺癌、胃癌、腸癌等廣為人知的“流量”癌種，胃腸道間質(zhì)瘤的知曉度和關(guān)注度較低，大眾及患者對(duì)常見(jiàn)癥狀、治療模式及療效了解并不全面。

“胃腸道間質(zhì)瘤首診時(shí)約有1/5患者已是晚期1，而現(xiàn)有的治療方案對(duì)晚期患者療效并不理想，尤其對(duì)于攜帶某些特定基因突變的患者來(lái)說(shuō)效果甚微?！?北京大學(xué)人民醫(yī)院胃腸外科主任、CSCO GIST專委會(huì)主委葉穎江教授指出，“令臨床醫(yī)生和患者感到欣喜的是，近年來(lái)基因測(cè)序技術(shù)和精準(zhǔn)靶向療法的研究深入，為胃腸道間質(zhì)瘤的治療模式和臨床療效帶來(lái)了眾多突破。”

近日，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南發(fā)布了最新版本，在胃腸道間質(zhì)瘤治療方面更新了多個(gè)重要推薦。葉穎江教授表示，國(guó)內(nèi)外專家對(duì)此都十分關(guān)注，尤其在針對(duì)胃腸道間質(zhì)瘤常見(jiàn)基因突變方面，首款精準(zhǔn)靶向新藥（avapritinib）已被列為推薦治療方案，標(biāo)志著胃腸道間質(zhì)瘤治療正式步入靶點(diǎn)驅(qū)動(dòng)的治療模式，從而改變部分胃腸道間質(zhì)瘤患者無(wú)藥可治的歷史！

90%胃腸間質(zhì)瘤發(fā)病與基因突變有關(guān)，權(quán)威指南推薦基因檢測(cè)指導(dǎo)治療方案

據(jù)葉穎江教授介紹，在首次診斷的胃腸間質(zhì)瘤患者中，約有20%~30%的患者已發(fā)展為晚期，有11%～47%的患者已發(fā)生肝和腹腔轉(zhuǎn)移，這是由于大多數(shù)胃腸道間質(zhì)瘤患者直到病程后期才會(huì)出現(xiàn)明顯的消化道癥狀，許多病人是通過(guò)體檢或其他手術(shù)時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)。因此，“早診早治”十分重要，如出現(xiàn)不明原因的胃腸道疼痛或不適、腹部包塊或是消化道出血、穿孔、貧血等癥狀時(shí)，務(wù)必引起重視，及時(shí)就醫(yī)進(jìn)行必要診斷 。”

隨著近年來(lái)對(duì)腫瘤發(fā)病機(jī)制的不斷探索，研究表明特定基因突變或許正是導(dǎo)致胃腸道間質(zhì)瘤的“罪魁禍?zhǔn)住?。?shù)據(jù)顯示，大約90%的胃腸道間質(zhì)瘤的發(fā)生與KIT或PDGFRA基因的突變導(dǎo)致的細(xì)胞生長(zhǎng)失調(diào)有關(guān)。而這兩類突變又可進(jìn)一步分為不同的亞型。以PDGFRA突變?yōu)槔?，最常?jiàn)的為外顯子18突變，根據(jù)其突變位點(diǎn)不同又可細(xì)分為D842V和其它罕見(jiàn)突變。

“KIT和PDGFRA這兩個(gè)驅(qū)動(dòng)基因的重要發(fā)現(xiàn)，不僅指導(dǎo)了胃腸道間質(zhì)瘤的臨床研究方向，更奠定了臨床治療模式將逐步從傳統(tǒng)的一、二、三線方案，向以靶點(diǎn)驅(qū)動(dòng)的治療模式轉(zhuǎn)移。“葉穎江教授表示，”目前包括NCCN、ESMO、CSCO等中外各大指南均一致強(qiáng)烈推薦，胃腸道間質(zhì)瘤患者在進(jìn)行靶向藥物治療前應(yīng)進(jìn)行基因分子檢測(cè)。”

客觀緩解率（ORR）達(dá)84%的靶向新藥獲指南推薦，讓這部分無(wú)藥可治的患者進(jìn)入胃腸道間質(zhì)瘤精準(zhǔn)治療時(shí)代

在過(guò)去的20年中，胃腸道間質(zhì)瘤的治療雖已形成以外科手術(shù)和靶向治療的綜合體系，但藥物治療的進(jìn)展仍停留在十年前。

直到2020年初，全球首款用于治療針對(duì)攜帶PDGFRA 18外顯子突變（包括D842V突變）的晚期胃腸道間質(zhì)瘤精準(zhǔn)靶向新藥avapritinib在美國(guó)獲批上市的消息傳來(lái)，讓國(guó)內(nèi)臨床醫(yī)生與患者都為之欣喜?！癆vapritinib這樣針對(duì)特定位點(diǎn)突變的精準(zhǔn)靶向藥物面世，讓胃腸道間質(zhì)瘤終于開(kāi)啟了精準(zhǔn)治療時(shí)代?！比~教授表示。

而在最新的NCCN指南（2019年V6版）中，這款剛剛在美獲批的新藥就已進(jìn)入了指南，被作為2A類推薦用于治療針對(duì)PDGFRA外顯子18突變（包括D842V突變）的晚期胃腸道間質(zhì)瘤患者。

對(duì)于NCCN指南的這一“火速”推薦，葉教授認(rèn)為這與其突出的療效數(shù)據(jù)有關(guān)。據(jù)了解，目前國(guó)內(nèi)晚期治療方案主要為依次使用酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），但療效不佳。以PDGFRA外顯子18 D842V突變?yōu)槔?，在一個(gè)32例患者的回顧性研究中顯示這類患者對(duì)現(xiàn)有已批準(zhǔn)的TKI藥物均不敏感，客觀緩解率（ORR）為0%。除了D842V之外，既往已批準(zhǔn)的GIST治療藥物對(duì)于其它罕見(jiàn)的PDGFRA外顯子18突變療效也并不理想?！岸鴄vapritinib在PDGFRA18突變（包括D842V突變）的晚期GIST患者中ORR達(dá) 84%，且耐受性良好，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）尚未達(dá)到，這樣的療效數(shù)據(jù)可以說(shuō)是前所未有的。”葉教授表示。

四線治療也獲指南力薦，TKI耐藥患者有新希望

實(shí)際上，針對(duì)繼發(fā)性耐藥突變和原發(fā)難治性突變的患者，長(zhǎng)期以來(lái)更缺乏有效的治療手段，存在著大量未被滿足的迫切需求。值得一提的是，avapritinib在既往接受過(guò)TKI治療的四線胃腸道間質(zhì)瘤患者中，也有突破性的療效表現(xiàn)，ORR達(dá)22%，無(wú)進(jìn)展生存期3.7個(gè)月。盡管其四線治療尚在FDA審批階段，基于上述療效數(shù)據(jù)，此次NCCN指南更新也已將其作為2A類推薦藥物，用于作為GIST在伊馬替尼，舒尼替尼和瑞戈非尼耐藥后的四線治療選擇。

對(duì)此，葉穎江教授表示，這樣的前瞻性推薦說(shuō)明avapritinib在四線治療的潛力已在國(guó)際上獲權(quán)威肯定，對(duì)于國(guó)內(nèi)指南制定而言，也具有很大的參考意義。

“作為臨床醫(yī)生，我很期待avapritinib這樣具有突破性療效的新藥能為更多患者帶來(lái)長(zhǎng)期生存的希望?！比~穎江教授說(shuō)到，“當(dāng)然，對(duì)于精準(zhǔn)靶向治療來(lái)說(shuō)，最重要的是確定患者是否存在特定靶點(diǎn)表達(dá)。正如NCCN指南所推薦，患者在接受靶向治療前需接受基因檢測(cè)，對(duì)癥下藥，才能達(dá)到精準(zhǔn)高效的治療目的。我們希望胃腸道間質(zhì)瘤未來(lái)也能和肺癌一樣，基因檢測(cè)變成一個(gè)常規(guī)的前置操作。”

受訪專家

葉穎江

北京大學(xué)人民醫(yī)院 胃腸外科主任

教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)肛腸外科醫(yī)師分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）胃腸間質(zhì)瘤專業(yè)委員會(huì)主任委員

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)胃腸間質(zhì)瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)多學(xué)科協(xié)作組醫(yī)師委員會(huì)主任委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)結(jié)直腸外科醫(yī)師委員會(huì)副主任委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)結(jié)直腸腫瘤專業(yè)委員會(huì)器官功能保護(hù)學(xué)組主任委員

中國(guó)老年腫瘤專業(yè)委員會(huì)胃腸腫瘤分會(huì)副主任委員

中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)消化道腫瘤專業(yè)委員會(huì)副主任委員

中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)機(jī)器人與腹腔鏡外科專業(yè)委員會(huì)副主任委員

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