中山大學(xué)曾木圣課題組與北京大學(xué)白凡課題組有關(guān)食管癌早期病變與食管癌演化特征研究在《Nature Communications》發(fā)表。

食管癌早期診斷和手術(shù)切緣有了分子標(biāo)簽

2017年9月12日，中山大學(xué)腫瘤防治中心曾木圣課題組與北京大學(xué)生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心白凡課題組合作在《Nature Communications》上在線(xiàn)發(fā)表了題為“Genomic comparison of esophageal squamous cell carcinoma and its precursor lesions by multi-region whole-exome sequencing”的研究成果，該研究揭示了食管鱗狀上皮細(xì)胞癌的癌前病變的基因組特征及其與腫瘤的演化發(fā)展關(guān)系。

中國(guó)食管癌以鱗狀上皮細(xì)胞癌（簡(jiǎn)稱(chēng)食管鱗癌）為主，每年全世界超過(guò)二分之一的食管鱗癌病例來(lái)源于中國(guó)，廣東省是食管癌高發(fā)區(qū)。食管鱗癌的發(fā)生發(fā)展被認(rèn)為是多步驟多階段過(guò)程，其中食管鱗狀上皮非典型增生被認(rèn)為是食管鱗癌的癌前病變，顯著增加食管鱗癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而目前對(duì)于食管鱗癌的非典型增生病變組織的研究十分有限，其基因組特征不明確，并且與食管鱗癌之間具體的克隆演化關(guān)系更是知之甚少。食管癌以手術(shù)治療為主，腫瘤切沿的鑒定仍依賴(lài)傳統(tǒng)病理診斷，缺乏明確的分子診斷標(biāo)準(zhǔn)。

食管鱗狀上皮非典型增生與食管鱗癌的突變圖譜

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)對(duì)來(lái)自同一病人內(nèi)的多個(gè)位置的非典型增生與浸潤(rùn)癌樣本進(jìn)行全外顯子測(cè)序，繪制了食管鱗狀上皮非典型增生的突變圖譜，同時(shí)探究了非典型增生與浸潤(rùn)癌的克隆演化關(guān)系。另外，該研究也對(duì)取樣時(shí)非癌病人的非典型增生樣本進(jìn)行了全外顯子測(cè)序，確定出了食管鱗癌發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化起始的分子事件。

該研究發(fā)現(xiàn)來(lái)自食管癌病人癌旁非典型增生與食管鱗癌所含基因突變數(shù)目和拷貝數(shù)異常事件相當(dāng)，而來(lái)自非癌病人的非典型增生樣本突變和拷貝數(shù)異常較少提示非癌病人的非典型增生組織在基因組層面上依然處于病變?cè)缙陔A段。其中，TP53基因突變或缺失及3號(hào)染色體長(zhǎng)臂的擴(kuò)增發(fā)生在病變最早期階段。

發(fā)生在抑癌基因上的“二次打擊（two-hit）”，是腫瘤發(fā)生的重要驅(qū)動(dòng)事件。本研究發(fā)現(xiàn)TP53的突變發(fā)生在食管癌病變的起始階段。當(dāng)檢測(cè)TP53的突變與雜合性缺失（loss of heterozygosity）的情況時(shí)，來(lái)自非癌病人的非典型增生樣本只出現(xiàn)TP53的一個(gè)等位基因的失活；相反，來(lái)自食管癌病人的浸潤(rùn)癌以及癌旁非典型增生樣本則絕大多數(shù)都發(fā)生了TP53基因上的“二次打擊（two-hit）”事件。該結(jié)果揭示了TP53基因的雜合性缺失或突變都可能是促使食管鱗癌發(fā)生的起始事件，但其進(jìn)一步的惡性轉(zhuǎn)化則需要該基因的完全失活。

食管鱗狀上皮細(xì)胞癌變不同階段的病理形態(tài)

這些新的發(fā)現(xiàn)揭示了在食管鱗癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起到重要作用的驅(qū)動(dòng)事件，提示食管癌手術(shù)切緣食管上皮細(xì)胞如果具有TP53失活或3號(hào)染色體長(zhǎng)臂擴(kuò)增的分子事件，可能是腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)的根源，這為確定食管癌手術(shù)切緣及指導(dǎo)術(shù)后輔助治療方案提供了重要的依據(jù)。另外，在食管高發(fā)區(qū)，胃鏡篩查是發(fā)現(xiàn)食管癌的重要手段，若發(fā)現(xiàn)不典型增生患者，當(dāng)前的做法僅僅是隨訪，但隨訪本身并不能阻止病變的進(jìn)展，只能是一旦不幸患上食管癌的時(shí)候，起到早期發(fā)現(xiàn)的作用，也是“亡羊補(bǔ)牢”。若能夠檢測(cè)早期分子事件，完全可以把高危的、將來(lái)及有可能發(fā)展到癌的不典型增生進(jìn)行內(nèi)鏡下切除，可以起到預(yù)防的作用？因而，該研究為食管鱗癌的預(yù)防、早期診斷與臨床治療帶來(lái)了新的思路。

中山大學(xué)腫瘤防治中心曾木圣教授和北京大學(xué)生命科學(xué)院生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心白凡研究員為該論文的共同通訊作者。北京大學(xué)生物動(dòng)態(tài)光學(xué)成像中心博士生陳西茜和中山大學(xué)腫瘤防治中心鐘茜副教授等完成了該項(xiàng)目的主要工作。該項(xiàng)研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃，863計(jì)劃，國(guó)家自然科學(xué)基金委，廣東省科技廳以及北京市科委、青年千人計(jì)劃科研經(jīng)費(fèi)的支持。

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