近日，一項(xiàng)克服ABC轉(zhuǎn)運(yùn)泵介導(dǎo)的腫瘤多藥抗藥性研究獲得廣東省科學(xué)技術(shù)一等獎(jiǎng)與2011年度中國抗癌協(xié)會(huì)科技獎(jiǎng)。一時(shí)，抗腫瘤新藥成了公眾關(guān)注的重點(diǎn)，對(duì)此，家庭醫(yī)生在線采訪了中山大學(xué)腫瘤防治中心實(shí)驗(yàn)研究部主任、抗癌藥物研究室主任；符立梧教授為網(wǎng)友解讀腫瘤多藥抗藥研究進(jìn)展。

中山大學(xué)腫瘤防治中心實(shí)驗(yàn)研究部主任 符立梧教授

90%腫瘤死亡與抗藥性有關(guān) 尤其是多藥抗藥性

據(jù)《2012中國腫瘤登記年報(bào)》顯示，我國每分鐘就有6人確診為惡性腫瘤，而目前對(duì)腫瘤的治療主要有三大方法：手術(shù)、化療、放療。手術(shù)與放療是局部治療，化療是一種全身性治療，能消除原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移病灶，能減少消除腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，但是目前卻有兩大因素會(huì)限制腫瘤的成功化療：抗腫瘤藥物的毒性與腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的抗藥性，尤其是多藥抗藥性（MDR）。

ABC轉(zhuǎn)運(yùn)泵在腫瘤干細(xì)胞中過表達(dá)是產(chǎn)生耐藥主因

“因癌癥死亡的病人，90%以上與腫瘤細(xì)胞的抗藥性有關(guān)，尤其是多藥抗藥性?！狈⑽嘟淌谌缡钦f，多藥抗藥性（MDR）是腫瘤細(xì)胞對(duì)一種抗癌藥物產(chǎn)生抗藥性，同時(shí)也對(duì)結(jié)構(gòu)及其作用機(jī)制不同的其他抗癌藥物產(chǎn)生交叉抗藥性。也就是說，MDR腫瘤病人對(duì)一種化療方案無效時(shí)，其他化療方案可能也無效。目前，對(duì)MDR對(duì)MDR病人無計(jì)可施。符立梧教授解釋，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)泵在腫瘤干細(xì)胞中過表達(dá)是產(chǎn)生耐藥的主要原因。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)泵實(shí)際上是一種跨膜蛋白，有49個(gè)人員，研究發(fā)現(xiàn)其中11個(gè)成員與腫瘤的MDR有關(guān)，但最重要的是ABCB1，ABCC1，ABCG2過表達(dá)。

泵“失靈” 泵減少 泵無功 三種思路克服多藥抗藥性

符立梧教授介紹，ABCB1不是人必需的生理功能，所以可以從泵方面著手思考克服多要抗藥性：泵“失靈”、泵減少、泵無功。

泵“失靈”

靶點(diǎn)抗癌藥物酪氨酸激酶抑制劑逆轉(zhuǎn)MDR作用

符立梧教授研究組發(fā)現(xiàn)一些新的酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）抗癌藥物，能抑制逆轉(zhuǎn)ABC轉(zhuǎn)運(yùn)泵功能，并逆轉(zhuǎn)MDR。符立梧教授介紹這些TKIs與傳統(tǒng)抗癌藥物毒性交叉少，同時(shí)，TKLS與傳統(tǒng)抗癌藥物合用的時(shí)候，少數(shù)會(huì)有協(xié)同。但是對(duì)MDR腫瘤細(xì)胞，多種TKI如Erotinib、Lapatinib具有體內(nèi)外增加傳統(tǒng)細(xì)胞毒類抗癌藥物的敏感性作用。這為MDR腫瘤病人帶來曙光。

非抗癌藥物Sildenafil（*）、粉防已堿具有逆轉(zhuǎn)MDR作用

符立梧教授介紹，非抗癌藥物如Sildenafil、粉防已堿等具有很強(qiáng)的體內(nèi)外逆轉(zhuǎn)MDR作用且對(duì)抗癌藥物血藥動(dòng)力學(xué)沒有影響，是第三代MDR逆轉(zhuǎn)劑，具有開發(fā)應(yīng)用前景。符立梧教授稱，粉防已堿逆轉(zhuǎn)MDR的活性，后被四川大學(xué)王鋒鵬教授以此為基礎(chǔ)，改構(gòu)研究，發(fā)現(xiàn)溴化粉防已堿也具有相似活性，并與康弘藥業(yè)合作開發(fā)，已經(jīng)獲SFDA臨床批文。

自主研發(fā)FG020326能體內(nèi)外逆轉(zhuǎn)MDR 且對(duì)血藥動(dòng)力學(xué)沒有影響

符立梧教授還介紹，一種具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抑制劑—FG020326，F(xiàn)G020326是第三代MDR逆轉(zhuǎn)劑，具有強(qiáng)的體內(nèi)外逆轉(zhuǎn)ABCB1介導(dǎo)的MDR作用且對(duì)抗癌藥物血藥動(dòng)力學(xué)沒有影響。

泵減少

符立梧教授解釋，泵減少主要是降低或沉默ABC轉(zhuǎn)運(yùn)泵的過表達(dá)來克服MDR。以siRNA技術(shù)沉默MDR1基因進(jìn)行體內(nèi)外逆轉(zhuǎn)由ABCB1介導(dǎo)的MDR的研究，發(fā)現(xiàn)沉默MDR1基因能體內(nèi)外增強(qiáng)MDR細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的敏感性，這為克服MDR提供了新思路。

泵無功

符立梧教授稱，對(duì)MDR腫瘤細(xì)胞仍然有效的新抗腫瘤化合物如AMAD 、Bullatacin等天然化合物不僅對(duì)敏感細(xì)胞有效，而且對(duì)多種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)泵介導(dǎo)的MDR細(xì)胞也具有體內(nèi)外的抗腫瘤作用，能為開發(fā)新型抗癌藥物奠定基礎(chǔ)。

符立梧教授說，“所有的研究都只是臨床前研究，都沒有應(yīng)用于臨床，但是對(duì)于MDR腫瘤病人來說卻是一道曙光?！北狙芯恐笇?dǎo)TKIs與傳統(tǒng)藥物聯(lián)合應(yīng)用，為臨床安全用藥提供依據(jù)，能給腫瘤病人帶來希望。同時(shí)，還首次建立了以Fura 2-AM為探針熒光測(cè)定被國內(nèi)外廣泛應(yīng)用于快速篩選MDR的逆轉(zhuǎn)劑及進(jìn)行ABCB1、ABCG2功能測(cè)定。

編輯結(jié)語：多藥抗藥性是腫瘤化療失敗的主要原因，而90%的腫瘤死亡與抗藥性有關(guān)，因此，應(yīng)對(duì)多藥抗藥性是腫瘤化療領(lǐng)域急需解決的問題。符立梧教授克服ABC轉(zhuǎn)運(yùn)泵介導(dǎo)的腫瘤多藥抗藥性研究的很多前沿發(fā)現(xiàn)，雖然暫時(shí)沒有應(yīng)用于臨床，但是為酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）臨床聯(lián)合應(yīng)用提供了指導(dǎo)，同時(shí)還可以為腫瘤病人帶來希望。

專家介紹：中山大學(xué)腫瘤防治中心實(shí)驗(yàn)研究部主任 符立梧教授【符立梧教授個(gè)人首頁】

     專長于抗癌藥物藥理學(xué)、毒理學(xué)、抗癌藥物分子機(jī)理及實(shí)現(xiàn)腫瘤化療個(gè)體化的研究。 現(xiàn)任中山大學(xué)腫瘤防治中心(腫瘤醫(yī)院)實(shí)驗(yàn)研究部主任、抗癌藥物研究課題組長、中山大學(xué)腫瘤防治中心倫理委員會(huì)主任等。近年來，主持研究的省部級(jí)以上課題有：國家自然科學(xué)基金(3項(xiàng))、國家科委新醫(yī)藥博士創(chuàng)新項(xiàng)目(1項(xiàng))、衛(wèi)生部優(yōu)秀人才基金(1項(xiàng))、教育部基金(1項(xiàng))、廣東省自然科學(xué)基金(3項(xiàng))、廣東省重點(diǎn)科研學(xué)基金(2項(xiàng))、廣東省重大專項(xiàng)科研基金1項(xiàng)等。發(fā)表論文共142篇，其中包括Cancer Res (5篇)、Mol Med、Cell Cycle、Eur J Cancer (2篇)、Inter J Cancer, Mol Pharmaceut (2篇)、Mol Cancer Ther、Brith J Pharmacol、Biochem Pharmacol (4篇)、Mol Pharmacol等SCI論文73篇，影響因子共264.6。

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