為規(guī)范國際罕見病分類方法，世界衛(wèi)生組織已成立了罕見病分類顧問小組（Topic Advisory Group），并已開始修改對罕見疾病的分類方法。新的分類方法將主要根據(jù)疾病的病因進(jìn)行分類，并將在2014年公布的ICD－11中使用。

　　遺傳性先天性代謝缺陷（屬ICD－10－E類）、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及功能異常（屬ICD－10－G類）、先天性畸形和染色體異常（屬ICD－10－Q類）等是較常見的罕見性遺傳疾病。其中，在嬰兒期內(nèi)起病的遺傳性代謝病，種類繁多，涉及機(jī)體各系統(tǒng)組織器官。一些遺傳性代謝?。òㄈ苊阁w貯積癥）已有特效治療方法，早期診斷、早期治療對降低病死率、減少遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥具有重要意義。因此，以下對此類疾病做一重點(diǎn)介紹。

　　遺傳性代謝病是遺傳性生化代謝缺陷的總稱，是由于基因突變引起蛋白質(zhì)分子在結(jié)構(gòu)和功能上發(fā)生改變，導(dǎo)致酶、受體、載體等的缺陷，使機(jī)體的生化反應(yīng)和代謝出現(xiàn)異常，反應(yīng)底物或者中間代謝產(chǎn)物在體內(nèi)大量蓄積，引起一系列臨床表現(xiàn)的一大類疾病。

　　遺傳性代謝病種類繁多，目前已達(dá)數(shù)千種，常見有400～500種。可根據(jù)先天性缺陷所累及的生化物質(zhì)再對遺傳性代謝病進(jìn)行分類，包括溶酶體貯積癥（包括各種神經(jīng)鞘脂貯積癥 粘多糖貯積癥 粘脂貯積癥等） 過氧化體病（如腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 ALD） 糖代謝?。ㄈ绨肴樘茄Y 糖原貯積癥） 氨基酸和有機(jī)酸代謝?。ㄈ绫酵虬Y 高血氨癥等） 核酸代謝病（如Lesch－Nyhan綜合征） 脂蛋白代謝?。ㄈ缂瑺罴?xì)胞增多癥） 重金屬代謝病（如肝豆?fàn)詈俗冃?Menkes?。┑?約80％的遺傳性代謝病屬常染色體隱性遺傳，其余為X連鎖遺傳、常染色體顯性遺傳或線粒體遺傳。

　　由于單一病種患病率較低，部分遺傳代謝?。òㄈ苊阁w貯積癥）屬于罕見性遺傳病。

　　（1） 遺傳性代謝病常見的癥狀與體征

　　遺傳性代謝病可在嬰幼兒期、兒童期、青少年期發(fā)病，其臨床表現(xiàn)有急性危象期、緩解期和緩慢進(jìn)展期。急性癥狀和生化異常包括急性代謝性腦病、高氨血癥、代謝性酸中毒、低血糖等，隨年齡不同有差異，全身各器官均可受累，以神經(jīng)系統(tǒng)以及消化系統(tǒng)的表現(xiàn)較為突出，有些有容貌異常，毛發(fā)、皮膚色素改變。部分遺傳性代謝病在嬰兒早期即可有臨床表現(xiàn)：

　　喂養(yǎng)困難、食欲差、嘔吐、體重不增

　　嗜睡、驚厥、昏迷

　　呼吸困難、酸中毒、過度換氣

　　肌張力異常

　　肝大

　　皮膚病變、毛發(fā)異常

　　特殊尿味、汗味

　　黃疸

　　脫水、持續(xù)嘔吐、電解質(zhì)異常

　?。?） 遺傳性代謝病的診斷與治療

　　多數(shù)遺傳性代謝病若得不到及時診治，?？芍職?，甚至危及生命，給社會和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。近幾十年來，隨著生化測定和基因診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，遺傳性代謝病的診治和預(yù)防水平也在不斷提高。

　　除病史、臨床癥狀、體征、家族史以外，遺傳性代謝病的診斷需要依賴實(shí)驗(yàn)室檢查，如尿液三氯化鐵試驗(yàn)、尿液二硝基苯肼（DNPH）試驗(yàn)和乙酸試驗(yàn)、尿液硝普鹽試驗(yàn)（Brand反應(yīng)）、甲苯胺藍(lán)試驗(yàn)等可以對某些疾病進(jìn)行初步篩查。血、尿常規(guī)分析、生化檢測如血糖、血?dú)夥治?、肝功能、膽紅素、血氨、乳酸、酮體、丙酮酸、肌酐、尿素、電解質(zhì)、鈣、磷測定，有助于對遺傳性代謝病作出初步的診斷或者縮小診斷范圍。

　　遺傳代謝病的確診主要依靠代謝物的測定和酶活性測定?？筛鶕?jù)疾病進(jìn)行氨基酸分析、銅藍(lán)蛋白、17－羥孕酮等特異性底物或者產(chǎn)物的測定。串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)已成為遺傳性代謝病的常規(guī)診斷工具，能對一個標(biāo)本一次進(jìn)行30多種氨基酸、有機(jī)酸、脂肪酸代謝性疾病的檢測。氣相色譜－質(zhì)譜聯(lián)用儀的應(yīng)用對診斷有機(jī)酸尿癥和某些疾病有重要意義。

　　基因診斷對遺傳病的確定和準(zhǔn)確分型越來越重要。對于懷疑遺傳性代謝病瀕臨死亡的嬰兒，應(yīng)留取適當(dāng)?shù)臉?biāo)本，以便進(jìn)行分析，明確病因，為遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷提供依據(jù)。

　　目前根據(jù)國家“母嬰保健法”的規(guī)定，新生兒疾病篩查正在全國逐步推廣，除了對先天性甲狀腺功能減低癥、苯丙酮尿癥新生兒期篩查外，有的地區(qū)開展了G6PD缺乏癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥篩查，個別城市已經(jīng)開展了串聯(lián)質(zhì)譜新技術(shù)的遺傳性代謝病篩查，大大擴(kuò)大了篩查的疾病譜。通過盡早確診和積極治療，可大大降低遺傳性代謝病的危害性。

　　遺傳性代謝病的總體的治療原則是減少代謝缺陷造成的毒性物質(zhì)蓄積、補(bǔ)充正常需要物質(zhì)、酶或進(jìn)行基因醫(yī)療。大多數(shù)遺傳代謝病以飲食治療為主，部分疾患可通過維生素、輔酶等進(jìn)行治療。通過對癥治療許多疾患可以得到有效控制，可以正常生活、學(xué)習(xí)和工作。

　　溶酶體貯積癥

　　溶酶體是一種細(xì)胞器，其內(nèi)部含有50多種酸性水解酶，可降解各種生物大分子，如核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、粘多糖及糖原等。溶酶體貯積癥是指溶酶體內(nèi)的酶、激活蛋白、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及溶酶體蛋白加工校正酶的缺乏，引起溶酶體功能缺陷，導(dǎo)致特定生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積，使得溶酶體發(fā)生腫脹，細(xì)胞功能受到嚴(yán)重影響，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。自20世紀(jì)60年代發(fā)現(xiàn)第一個溶酶體貯積癥——龐貝?。≒ompe?。┮詠?，迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的溶酶體貯積癥約達(dá)50種，常見類型有戈謝病、法布雷病（Fabry?。?、粘多糖貯積癥（MPS）等，除MPS II型、Fabry病和Danon肌病屬于X連鎖遺傳外，其余均為常染色體隱性遺傳。

　　溶酶體貯積癥最常見的癥狀和體征包括：（1）進(jìn)行性智力、活動倒退，或先有一段正常生長發(fā)育，然后出現(xiàn)進(jìn)行性倒退；（2）發(fā)育延遲、共濟(jì)失調(diào)、驚厥、無力等神經(jīng)肌肉癥狀；（3）面容粗陋、骨骼異常、肝脾腫大等貯積性疾病的體征；（4）不能解釋的肢體疼痛及骨痛等?；颊甙Y狀呈進(jìn)行性加重。

　　酶活性測定和基因診斷是溶酶體貯積癥的主要確診方法。北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院在國內(nèi)最早建立溶酶體酶活性測定方法，可以診斷20種溶酶體貯積癥，現(xiàn)在上海新華醫(yī)院等也相繼建立了酶活性檢測方法。

　　長期以來，多數(shù)溶酶體貯積癥等遺傳性代謝病缺乏有效的治療方法，只能進(jìn)行對癥治療。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，國際生物制藥公司已研發(fā)、上市了一些遺傳代謝病的特效治療方法——酶替代療法。目前，酶替代療法已可以治療至少6種溶酶體貯積癥，包括：治療戈謝病的伊米苷酶、治療法布雷病的阿加糖酶β、治療粘多糖貯積癥I型的a－L－艾杜糖醛酸酶、治療粘多糖貯積癥II型的艾杜糖硫酸酯酶、治療粘多糖貯積癥VI 型的Naglazyme、治療龐貝病的a葡萄糖苷酶等。這些藥物的治療原則是特異性地補(bǔ)充體內(nèi)由于遺傳缺陷造成缺乏的代謝酶，以保持體內(nèi)某種底物代謝的平衡。

　　酶替代療法需終生進(jìn)行，其成功與否取決于疾病階段、疾病嚴(yán)重程度、酶治療劑量、抗體產(chǎn)生等因素。一般來講，開始治療的時間越早治療效果越好，并可避免出現(xiàn)臟器、骨骼病變等不可逆的損害。

　　罕見遺傳病之溶酶體貯積癥

　　在繁忙的臨床工作中，您見過這樣的患者嗎？曾經(jīng)正常生長發(fā)育的幼兒逐漸出現(xiàn)面容粗陋、骨骼異常、關(guān)節(jié)活動受限、肝脾腫大、智力下降；以往沒有明顯異常的兒童逐漸出現(xiàn)貧血、血小板減少、肝脾腫大、骨骼疼痛；嬰兒生后不久出現(xiàn)嚴(yán)重肌張力減低、呼吸肌無力、心臟擴(kuò)大；風(fēng)華正茂的青少年不明原因的出現(xiàn)難以忍受的四肢疼痛、皮疹、腹部不適、心臟及腎臟功能不全……當(dāng)臨床上遇到患者出現(xiàn)這些全身多系統(tǒng)受累、呈進(jìn)行性加重、一般治療無效的臨床癥狀和體征時，您是否考慮過患者可能患有罕見的遺傳性疾病—溶酶體貯積癥（Lysosomal storage diseases， LSDs）。

　　溶酶體是一種細(xì)胞器，其內(nèi)部含有50多種酸性水解酶，可降解各種生物大分子，如核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、粘多糖及糖原等。LSDs是指溶酶體內(nèi)的酶、激活蛋白、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及溶酶體蛋白加工校正酶的缺乏，引起溶酶體功能缺陷，導(dǎo)致特定生物大分子不能正常降解而在溶酶體中貯積，使得溶酶體發(fā)生腫脹，細(xì)胞功能受到嚴(yán)重影響，最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。迄今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的LSDs約達(dá)50種。根據(jù)貯積底物的不同，可將LSDs分為粘多糖貯積癥（MPSI－Ⅶ型）、粘脂質(zhì)貯積癥（如MLⅡ、Ⅲ型）、神經(jīng)鞘脂貯積癥（如戈謝病、法布雷病、尼曼匹克病、球形腦白質(zhì)營養(yǎng)不良等）、糖原貯積癥Ⅱ型（又稱龐貝?。┑取ｋm然每種單個疾病均較少見，但LSDs總的新生兒人群發(fā)病率為1∶7，000～1∶8，000。除粘多糖貯積癥II型、法布雷病和Danon病屬于X連鎖遺傳外，其余LSDs均為常染色體隱性遺傳病。

　　由于貯積物的復(fù)雜性及其組織分布與積聚速度不同，LSDs既可導(dǎo)致多個系統(tǒng)的病變，也可僅局限于神經(jīng)系統(tǒng)，自出生至成年均可發(fā)病。LSDs的臨床表現(xiàn)變異較大，病情呈進(jìn)行性加重。當(dāng)臨床表現(xiàn)有以下特點(diǎn)時應(yīng)考慮是否有LSD的可能：（1）面容粗陋、骨骼異常、肝脾腫大等貯積性疾病特征；（2）智力、運(yùn)動能力及發(fā)育遲緩，或早起生長發(fā)育正常繼而出現(xiàn)進(jìn)行性倒退，或伴共濟(jì)失調(diào)、驚厥及無力等神經(jīng)肌肉系統(tǒng)癥狀及行為異常；（3）不能解釋的肢體疼痛及骨痛。

　　酶活性測定及酶基因突變檢測是LSDs的主要確診方法?；颊呙富蛲蛔儥z測可以從基因水平做出診斷，并提供患者親屬雜合子攜帶者的信息。目前，北京協(xié)和醫(yī)院、上海新華醫(yī)院、廣州市婦女兒童醫(yī)療中心等醫(yī)院均已建立了LSDs酶活性測定方法，可以診斷20多種LSDs。然而，由于疾病罕見，我國仍有大量LSDs患者尚不能得到及時明確診斷。

　　長期以來，多數(shù)LSDs缺乏有效的治療方法，只能進(jìn)行對癥治療。隨著生物技術(shù)的發(fā)展，國際生物制藥公司已研發(fā)、上市了一些遺傳性代謝病的特效治療方法—酶替代療法。目前，酶替代療法已可以治療至少6種LSDs，包括：治療戈謝病的伊米苷酶、治療法布雷病的阿加糖酶β、治療粘多糖貯積癥I型的Laronidase、治療粘多糖貯積癥II型的艾杜糖硫酸酯酶、治療粘多糖貯積癥VI型的Naglazyme、治療龐貝病的a葡萄糖苷酶等。這些藥物的治療原則是特異性地補(bǔ)充體內(nèi)由于遺傳缺陷造成缺乏的代謝酶，以保持體內(nèi)某種底物代謝的平衡。

　　2008年11月，治療戈謝病的藥物—注射用伊米苷酶在我國注冊上市，為目前國內(nèi)唯一的LSDs酶替代治療藥物，并在130余名患者的治療中見到顯著療效。酶替代療法需終生進(jìn)行，其成功與否取決于疾病階段、疾病嚴(yán)重程度、酶治療劑量、抗體產(chǎn)生等因素。一般來講，開始治療時間越早治療效果越好，并可避免出現(xiàn)智力障礙、骨骼病變等不可逆的改變。如果開展新生兒疾病篩查，或在有家族史的同胞中開展癥狀前的診斷，能極大提高干預(yù)和治療效果。

　　除酶替代療法外，LSDs的其他治療方法如底物減少療法、分子伴侶療法、干細(xì)胞移植治療、基因治療等正在研究中。